Combinaciones que consisten de inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes antidiabéticos.

Una combinación que consiste de un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa - IV (inhibidor de DPP-IV),

el cual es la (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil) amino] acetil·-2-ciano-pirrolidina, en forma libre o en la forma de adición de ácido, y un agonista de GLP-1 o la sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

Combinaciones que consisten de inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes antidiabéticos La invención se refiere a una combinación, tal como una preparación combinada o composición farmacéutica, respectivamente, que comprende un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa -IV (DPP-IV) y al menos otro compuesto antidiabético, que consiste de potenciadores de la secreción de insulina, de acuerdo con la reivindicación 1, para uso simultáneo, por separado o secuencial, especialmente en la prevención, retraso de la progresión o tratamiento de las condiciones mediadas por dipeptidilpeptidasa -IV (DPP-IV) , en particular la diabetes, más particularmente diabetes mellitus tipo 2, condiciones de tolerancia alterada a la glucosa (IGT ) , las condiciones de alteración de la glucosa en plasma en ayunas, acidosis metabólica, cetosis, la obesidad y el uso de tal combinación para la preparación de una preparación farmacéutica para la prevención, retraso de la progresión o tratamiento de tales condiciones La DPP-IV es responsable de inactivar GLP-1. Más particularmente, la DPP-IV genera un antagonista del receptor de GLP-1 y de ese modo acorta la respuesta fisiológica a GLP-1. GLP-1 es un importante estimulador de la secreción pancreática de insulina y tiene efectos beneficiosos directos sobre la eliminación de glucosa.

La diabetes mellitus no dependiente de insulina (diabetes mellitus tipo 2) se caracteriza tanto por el aumento de la resistencia periférica a la insulina como de la secreción anormal de insulina. Se reconocen al menos tres anormalidades de la secreción de insulina: en la primera fase, la secreción de insulina se pierde y en la segunda fase la insulina tanto se retrasa como es inadecuada en vista de los niveles elevados de glucosa circulantes. Se conocen varias entidades metabólicas, hormonales, y farmacológicas para estimular la secreción de insulina, incluyendo glucosa, aminoácidos y péptidos gastrointestinales. La prueba del Control de la Diabetes y sus Complicaciones (DCCT) ha establecido que la reducción de la glucosa en sangre se asocia con una disminución en la aparición y progresión de las complicaciones diabéticas microvasculares (Diabetes Control and Complications Trial Research Group; N. Engl. J. Med. 1993, 329, 977-986) . IGT es una alteración de la homeostasis de la glucosa estrechamente relacionada con la diabetes mellitus tipo 2. Ambas condiciones transmiten un gran riesgo de enfermedad macrovascular. Por lo tanto, un enfoque terapéutico está en la optimización y potencialmente normalización del control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, las condiciones de alteración de la glucosa en plasma en ayunas o intolerancia a la glucosa. Los agentes disponibles en la actualidad deben ser mejorados con el fin de responder mejor a este desafío terapéutico.

La presente invención se refiere a una combinación que comprende un inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la reivindicación 1, en forma libre o de sal aceptable farmacéuticamente, y al menos otro compuesto antidiabético de acuerdo con la reivindicación 1 o la sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable; para uso simultáneo, por separado o secuencial.

El inhibidor de la DPP-IV de acuerdo con la invención no peptídico.

Los inhibidores de DPP-IV se revelan genérica y específicamente en el documento WO 98/19998, DE 196 16 486 A1, WO 00/34241 y WO 95/15309. DPP728 y LAF237 se revelan específicamente en el Ejemplo 3 de WO 98/19998 y en el Ejemplo 1 de WO 00/34241, respectivamente.

Los potenciadores de la secreción de insulina son compuestos farmacológicos activos que tienen la propiedad de promover la secreción de insulina de células del páncreas β. Ejemplos de potenciadores de la secreción de insulina incluyen antagonistas del receptor de glucagón (véase anteriormente) , derivados de la sulfonil urea, hormonas de incretina, especialmente péptido semejante al glucagón-1 (GLP-1) o agonistas de GLP-1, antagonistas del receptor de imidazolina de células β, y secretagogos de insulina de acción corta, como los derivados antidiabéticos del ácido fenilacético antidiabéticos, derivados de la D-fenilalanina y BTS 67582 descritos por T. Page et al in Br. J. Pharmacol. 1997, 122, 1464-1468.

GLP-1 es una proteína insulinotrópica que se describe, por ejemplo, por W.E. Schmidt et al. en Diabetologia 28, 1985, 704-707 y en US 5, 705, 483 El término "agonistas de GLP-1" utilizado en este documento significa las variantes y los análogos de GLP-1 (7-36) NH2 que se revelan en particular en US 5, 120, 712, US 5, 118666, US 5, 512, 549, WO 91/11457 y por C. Orskov et al in J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826. El término "agonistas de GLP-1" comprende especialmente los compuestos como GLP-1 (7-37) , en cuyo compuesto de funcionalidad amida carboxiterminal de Arg36 se desplaza con Gly en la posición 37a de la de GLP-1 (7-36) NH2 y molécula, variantes y análogos de los mismos que incluyen GLN9-GLP-1 (7-37) , D-GLN9-GLP-1 (7-37) , acetil lys9-GLP-1 (7-37) , Lys18-GLP-1 (7-37) y, en particular, GLP-1 (7-37) OH, Val8-GLP-1 (7-37) , GLY8-GLP-1 (7-37) , THR8-GLP -1 (7-37) , MET8-GLP-1 (7-37) y 4-imidazopropionil-GLP-1. También se da preferencia especial al análogo agonista de GLP exendina-4, descrito por Greig et al en Diabetologia 1999, 42, 45-50.

De igual modo, se comprenden los estereoisómeros correspondientes, así como los correspondientes polimorfos, por ejemplo, modificaciones cristalinas, que se revelan en los documentos de patentes citados. El inhibidor de la DPP-IV es (S) -1 -[ (3-hidroxi-1-adamantil) amino] acetil-2-ciano-pirrolidina El término "prevención" significa la administración profiláctica de la combinación a los pacientes sanos para prevenir el desencadenamiento de las condiciones mencionadas en el presente documento. Por otra parte, el término "prevención" significa la administración profiláctica de tal combinación a pacientes que están en una etapa previa de las condiciones, especialmente diabetes, para ser tratados.

El término "retraso de la progresión" utilizado en este documento significa la administración de la combinación, tal como una preparación combinada o composición farmacéutica, a pacientes que están en una pre-etapa de la condición, especialmente diabetes, para ser tratados en los pacientes que se diagnostica una pre-forma de la condición correspondiente.

La estructura de los agentes activos identificados por números de código, genéricos o marcas comerciales se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de bases de datos, por ejemplo, Patents International (por ejemplo IMS World Publications) . El contenido correspondiente de los mismos se incorpora en este documento por referencia. Cualquier persona experta en la técnica está totalmente capacitado para identificar los agentes activos y, basándose en estas referencias, igualmente capacitados para fabricar y probar las indicaciones y las propiedades farmacéuticas en modelos de prueba estándar, tanto in vitro como in vivo.

Los compuestos a ser combinados pueden estar presentes como sales farmacéuticamente aceptables. Si estos compuestos tienen, por ejemplo, al menos un centro básico, pueden formar sales de adición de ácido. Las correspondientes sales de adición de ácido también se pueden formar teniendo, si se desea, un centro básico adicionalmente presente. Los compuestos que tienen un grupo ácido (por ejemplo COOH) también pueden formar sales con bases. Por ejemplo, los compuestos a ser combinados pueden estar presentes como una sal de sodio, como un maleato o como un diclorhidrato. El ingrediente activo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables también se puede utilizar en la forma de un hidrato o incluir otros disolventes usados para la cristalización El compuesto antidiabético, o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de este tipo, será denominado en lo sucesivo como SOCIO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN.

Una preparación combinada que comprende un inhibidor de DPP-IV en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable y al menos un SOCIO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN y, opcionalmente, al menos uno, i.e., uno o más, por ejemplo, dos, portadores farmacéuticamente aceptables para uso simultáneo, separado o secuencial es especialmente un "kit de partes" en el sentido de que los componentes, un inhibidor de la DPP-IV en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable y al menos un SOCIO DE COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN adicional, se puede dosificar independientemente o mediante el uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades distinguidas de los componentes, es decir, en diferentes momentos o simultáneamente. Las partes del kit de... [Seguir leyendo]

1. Una combinación que consiste de un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa -IV (inhibidor de DPP-IV) , el cual es la (S) -1-