Combinación farmacéutica de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol y un antiepiléptico.

Combinación que comprende como componente(s):

(a) al menos un 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de fórmula (I),

**Fórmula**

opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de un enantiómero o un diastereoisómero, en forma de racemato o en forma de mezcla de sus estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o cualquier sal de adición de ácido correspondiente del mismo, y

(b) al menos un antiepiléptico seleccionado de entre el grupo consistente en topiramato, lamotrigina, carbamazepina, lacosamida, levitiracetam y retigabina.

Combinación farmacéutica de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol y un

antiepiléptico

La presente invención se refiere a una combinación que comprende como componentes (a) al menos un compuesto 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)- fenol y (b) al menos un antiepiléptico, a una formulación farmacéutica y a una forma de dosificación que comprende dicha combinación, así como también a un ío método para el tratamiento del dolor, por ejemplo dolor neuropático, donde los componentes (a) y (b) se administran de forma simultánea o secuencial a un mamífero, pudiendo ser administrado el componente (a) antes o después del componente (b), y siendo administrados los componentes (a) o (b) al mamífero a través de la misma vía de administración o a través de vías de administración 15 diferentes.

El tratamiento de estados de dolor crónico y agudo es sumamente importante en medicina. Actualmente existe una demanda mundial de tratamientos del dolor adicionales no basados exclusivamente en opioides, pero altamente eficaces. La necesidad urgente de medidas para lograr un tratamiento orientado al paciente y 2 decisivo de estados de dolor, entendiéndose con ello un tratamiento del dolor exitoso y satisfactorio para el paciente, se pone de manifiesto en la gran cantidad de documentos técnicos que han aparecido recientemente en el campo de la analgesia aplicada y trabajos de investigación fundamental sobre la nocicepcion.

Aunque los analgésicos actualmente utilizados para el tratamiento del dolor, por 25 ejemplo opioides, inhibidores de la reabsorción de NA y 5HT, NSAID e inhibidores de la COX, sean analgésicamente efectivos, a veces generan efectos secundarios. El documento WO 1/1394 describe combinaciones de sustancias que comprenden un material de tramadol y un medicamento anticonvulsivo y que muestran efectos superaditivos después de su administración. El efecto 3 superaditivo permite reducir la dosis global y, en consecuencia, el riesgo de efectos secundarios no deseados.

Así, un objetivo de la presente invención era encontrar nuevas combinaciones con propiedades mejoradas. Otro objetivo de la presente invención era encontrar otras combinaciones adecuadas para el tratamiento del dolor y que preferentemente

presentaran menos efectos secundarios no deseados en comparación con sus componentes individuales cuando se administran en dosis eficaces.

Se ha encontrado que una combinación que comprende (a) al menos un compuesto 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol y (b) al menos un 5 antiepiléptico demuestra un efecto analgésico. Cuando estos compuestos están presentes en la composición en una proporción en peso tal que se observa una sinergia o efecto sinérgico cuando se administran al paciente, la dosis total administrada se puede reducir, provocándose menos efectos secundarios no deseados.

lo Por tanto, la presente invención se refiere a una combinación farmacéutica que incluye como componentes:

(a) 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilropil)fenol, de fórmula (I)

opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en 15 particular de un enantiómero o un diastereoisómero, en forma de racemato

o en forma de mezcla de sus estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o cualquier sal de adición de ácido correspondiente del mismo, y

(b) al menos un antiepiléptico seleccionado de entre el grupo consistente 2 en topiramato, lamotrigina, carbamazepina, lacosamida, levitiracetam y

retigabina.

En una realización de la combinación de la invención, el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre

(1 R,2R)-3-(3-dimetilamino-1 -etil-2-metilpropil)fenol,

(1S,2S)-3-(3-dimetilam¡no-1-etil-2-met¡lpropil)fenol,

(1 R,2S)-3-(3-dimetilamino-1 -etil-2-metilpropil)fenol,

(1S,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, y cualquier mezcla de los mismos.

En otra realización de la combinación de la invención, el compuesto de fórmula (I) 5 se selecciona entre

(1 R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, y

(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, y cualquier mezcla de los mismos.

En otra realización, la combinación de la invención comprende

ío (a) el compuesto (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de

fórmula (I1)

o una sal de adición de ácido del mismo, y

(b) al menos un antiepiléptico seleccionado de entre el grupo consistente 15 en topiramato, lamotrigina, carbamazepina, lacosamida, levitiracetam y

retigabina.

El compuesto 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de fórmula (I), sus estereoisómeros y sales correspondientes del mismo, así como los métodos para su preparación, son bien conocidos, por ejemplo del documento US 6.248.737 B1.

La definición del componente (a) tal como se utiliza aquí incluye 3-(3- dimetilamino-1-et¡l-2-met¡lprop¡l)fenol y estereoisómeros del mismo en cualquier forma posible, incluyendo en particular solvatos y polimorfos, sales, en particular sales de adición de ácido y solvatos y polimorfos correspondientes.

Tal como se utiliza aquí, el término derivado incluye en particular profármacos 25 tales como éteres y ésteres de la sustancia activa. Por ejemplo, en "Textbook of

Drug Design and Discovery", 3a edición, 22, capítulo 14, páginas 41-458, Editores: Krogsgaard-Larsen y col., Taylor y Francis, se describen métodos adecuados para seleccionar y preparar un profármaco de una sustancia dada.

Cuando el componente (a) está presente en forma de mezcla de enantiómeros, dicha mezcla puede contener los enantiómeros en forma racémica o no racémica. Una forma no racémica podría contener, por ejemplo, los enantiómeros en una relación 6+5:4+5, 7+5:3+5, 8+5:2+5 o 9+5:1+5.

El compuesto 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol y sus estereoisómeros de acuerdo con el componente (a) pueden estar presentes en la composición farmacéutica de la invención en forma de una sal de adición de ácido, pudiendo utilizarse cualquier ácido adecuado capaz de formar dicha sal de adición.

La conversión del 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol en una sal de adición de ácido correspondiente, por ejemplo por reacción con un ácido adecuado, se puede llevar a cabo de forma bien conocida por los expertos en la técnica. Los ácidos adecuados incluyen, de forma no exclusiva, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico y/o aspártico. Preferentemente, la formación de sal se lleva a cabo en un disolvente, por ejemplo dietil éter, diisopropil éter, acetatos de alquilo, acetona y/o 2-butanona. Además, el trimetilclorosilano en solución acuosa también es adecuado para la preparación de clorhidratos.

Los antiepilépticos, que frecuentemente también se denominan anticonvulsivos, son bien conocidos en la técnica e incluyen, de forma no exclusiva, barbituratos y derivados, como metilfenobarbital, fenobarbital, primidona, barbexaclona y metabarbital; derivados de hidantoína tales como etotoína, fenitoína, amino(difenilhidantoína) ácido valérico, mefenitoína y fosfenitoína; derivados de oxazolidina tales como parametadiona, trimetadiona y etadiona; derivados de succinimida tales como etosuximida, fensuximida y mesuximida; derivados de benzodiazepina tales como clonazepam; derivados de carboxamida tales como carbamazepina, oxcarbazepina, eslicarbazepina y rufinamida; derivados de ácidos grasos tales como ácido valproico, valpromida, ácido aminobutírico, vigabatrina, progabida y tiagabina; u otros antiepiléticos tales como sultiamo, fenacemida, lamotrigina, felbamato, topiramato, gabapentina, feneturida, levetiracetam, brivaracetam, selectracetam, zonisamida, pregabalina, estiripentol, lacosamida y beclamida.

Estas clases de antiepilépticos arriba mencionadas y la mayor parte de sus representantes individuales están enumeradas, por ejemplo, en la clasificación Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) (código anatómico terapéutico químico) bajo [N3] tal como es utilizada por la OMS para la clasificación de ingredientes 5 farmacéuticamente activos (edición preferente: enero de 28 o 29). Con respecto a otros detalles del índice ATC, véase U. Fricke, J. Günther, Anatomisch- therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt: Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung. ATC- Index mit DDD-Angaben, Wissenschaftliches Instituí der AOK; y Swiss lo Pharmaceutical Society, Index Nominum: International Drug Directory, CRC Press;... [Seguir leyendo]

2.

3.

Combinación que comprende como componente(s):

(a) al menos un 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de fórmula (I),

opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de un enantiómero o un diastereoisómero, en forma de racemato o en forma de mezcla de sus estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o cualquier sal de adición de ácido correspondiente del mismo, y

(b) al menos un antiepiléptico seleccionado de entre el grupo consistente en topiramato, lamotrigina, carbamazepina, lacosamida, levitiracetam y retigabina.

Combinación según la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre

(1 R,2R)-3-(3-dimetilamino-1 -etil-2-metilpropil)fenol,

(15.25) -3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,

(1 R,2S)-3-(3-dimetilamino-1 -etil-2-metilpropil)fenol,

(1 S,2R)-3-(3-dimetilamino-1 -etil-2-metilpropil)fenol, y cualquier

mezcla de los mismos.

Combinación según la reivindicación 2, caracterizada porque el compuesto de fórmula (I) ser selecciona entre

(1 R,2R)-3-(3-dimetilamino-1 -etil-2-metilpropil)fenol,

(15.25) -3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, y cualquier

mezcla de los mismos.

OH

ÍO

Combinación según la reivindicación 2 o 3, caracterizada porque el compuesto de fórmula (I) es (1 R,2R)-3-(3-d¡metilamino-1-etil-2-metilprop¡l)- fenol de fórmula (I1),

(l)

o una sal de adición de ácido del mismo, siendo preferente la sal de adición

de ácido clorhidrato.

5. Combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada porque los componentes (a) y (b) están presentes en forma de una sal formada a partir de estos dos componentes.

lo 6. Combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizada porque los componentes (a) y (b) están presentes en tal proporción en peso que la composición ejerce un efecto sinérgico al ser administrada a un paciente.

7. Composición farmacéutica que comprende una combinación según

cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y opcionalmente uno o más agentes

auxiliares.

8. Forma de dosificación que comprende una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y opcionalmente uno o más agentes auxiliares.

9. Forma de dosificación según la reivindicación 8, caracterizada porque es

adecuada para la administración vía oral, intravenosa, intraarterial,

intraperitoneal, intradérmica, transdérmica, intratecal, intramuscular, intranasal, transmucosal, subcutánea o rectal.

1. Forma de dosificación según la reivindicación 8 o 9, caracterizada porque uno o los dos componentes (a) y (b) está(n) presente(s) en una forma de

liberación controlada.

11. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 8-1, caracterizada porque adicionalmente comprende cafeína.

12. Uso de una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor.

13. Uso según la reivindicación 12, caracterizado porque el dolor se selecciona

de entre dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral, dolor por migraña y dolor por cáncer.

14. Uso según la reivindicación 12 o 13, caracterizado porque el medicamento está adaptado para la administración simultánea o secuencial de los

lo componentes (a) y (b), pudiendo ser administrado el compuesto (a) antes o

después del componente (b) y siendo administrados los compuestos (a) o (b) al mamífero a través de la misma vía de administración o a través de vías de administración diferentes.

15. Combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para su uso en

el tratamiento del dolor.