Clorhidrato hidrato de agomelatina y preparación del mismo.

Hidrato de clorhidrato de agomelatina de fórmula I: **Fórmula**

donde X es Cl.

Clorhidrato hidrato de agomelatina y preparación del mismo.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un hidrato de clorhidrato de agomelatina, a la preparación y uso del mismo, así como a una composición farmacéutica que lo contiene.

Antecedentes técnicos

La agomelatina, o N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida, tiene la estructura de fórmula II. Se comercializa bajo el nombre de marca Valdoxan por la compañía francesa Servier como un agonista de la melatonina y antagonista del receptor de 5HT2c. Se trata del primer antidepresivo de tipo melatonina indicado para la depresión y para la mejora del sueño y la función sexual.

En vista de su valor farmacéutico, es importante producir el compuesto o un complejo del mismo con mayor pureza, solubilidad y reproducibilidad.

Por ejemplo, el documento CN11481321 describe complejos de agomelatina-HX anhidros, pero se ha comprobado que éstos son inestables bajo condiciones de desnaturalización.

Sumario de la invención

El objeto de la presente invención es proporcionar un hidrato de clorhidrato de agomelatina que presente una excelente solubilidad, estabilidad y pureza, haciéndolo favorable para su uso en la producción de formulaciones farmacéuticas que contienen agomelatina.

Cuando los presentes inventores intentaron purificar productos de agomelatina, comprobaron sorprendentemente que la agomelatina puede formar un hidrato de clorhidrato de agomelatina física y químicamente estable cuando se mezcla con ácido clorhídrico (HCI). Dicho hidrato de clorhidrato de agomelatina es adecuado para la producción de formulaciones farmacéuticas. Cuando se utilizaban otros ácidos inorgánicos convencionales (como ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido perclórico) o ácidos orgánicos (como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido fumárico), no era fácil producir un hidrato o se obtenían hidratos con propiedades físicas y químicas inestables.

La presente invención proporciona un hidrato de clorhidrato de agomelatina con la siguiente estructura de la fórmula I:

donde X es Cl.

La presente invención también proporciona un método para la preparación de dicho hidrato de clorhidrato de agomelatina. Puede haber dos procesos: la agomelatina se puede disolver en un disolvente orgánico acuoso antes de burbujear gas HCI a través de la solución y lavar y secar el cristal precipitado; o la agomelatina se puede añadir a una solución que contiene HCI y después el cristal precipitado se lava y se seca. Los resultados de experimentos repetidos demuestran que, en el primer método, el suministro excesivo de HCI sólo conduce a un menor rendimiento, mientras que, en el segundo método, es más fácil controlar la cantidad de HCI en el disolvente. Por consiguiente, el segundo método es preferente.

Específicamente, la agomelatina también se puede añadir a un disolvente orgánico acuoso antes de añadir gota a gota un disolvente que contiene HCI, y el cristal precipitado se lava y seca.

Alternativamente, la agomelatina se disuelve en un disolvente orgánico antes de añadir gota a gota una solución acuosa de HCI, y el cristal precipitado se lava y seca.

La temperatura de reacción de la presente invención puede ser una temperatura convencional en la técnica para estas reacciones, siempre que sea menor que el punto de ebullición del disolvente. Para aumentar el rendimiento es preferible temperatura ambiente o una temperatura inferior, una temperatura por debajo de la temperatura ambiente es especialmente preferente y en particular de -2°C.

En el método de preparación de dicho hidrato de clorhidrato de agomelatina mencionado, el disolvente orgánico no está limitado específicamente, siempre que pueda disolver los materiales de partida agomelatina y HCI y al mismo tiempo permita la precipitación de dicho hidrato de clorhidrato de agomelatina. Disolventes adecuados que pueden ser utilizados incluyen acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de n-butilo, acetona, acetonitrilo y similares, siendo preferente el acetato de etilo. Los disolventes orgánicos de mayor polaridad, como los alcoholes (etanol y metanol, etc.) DMF, DMSO no son adecuados.

La presente invención es ventajosa en el sentido de que los inventores han comprobado que, entre tantos ácidos convencionales, la agomelatina puede reaccionar con HCI para formar un hidrato de clorhidrato de agomelatina cuyas propiedades físicas, como estabilidad, solubilidad y carácter higroscópico, son mejores que las de estos productos de agomelatina con cualquier otro ácido convencional. El proceso es además menos complicado que si se utiliza otro ácido.

El hidrato de clorhidrato de agomelatina producido de acuerdo con el presente método tiene una solubilidad considerablemente mayor que la de la agomelatina de por sí y, por ello, es más adecuado para la producción de formulaciones farmacéuticas. El producto presenta una mayor estabilidad, pureza y solubilidad. Además es posible obtener un producto de alta pureza mediante un proceso simple, libre de pasos complicados.

Los análisis farmacológicos del hidrato de clorhidrato de agomelatina han demostrado que éste puede utilizarse en el tratamiento de trastornos del sistema melatoninérgico, trastornos del sueño, estrés, ansiedad, enfermedad emocional estacional, depresión mayor, enfermedades cardiovasculares, enfermedades del sistema digestivo, insomnio y fatiga producidos por jet lag, esquizofrenia, fobia o trastornos depresivos.

La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que incluye un hidrato de clorhidrato de agomelatina de la invención asociado con adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

La composición farmacéutica se puede formular para diversas vías de administración, en especial para la administración vía oral o para inyección.

La dosis útil se puede ajustar en función de la naturaleza y la gravedad de las enfermedades a tratar, del modo de administración y de la edad y el peso del paciente. La dosis diaria varía entre ,1 mg y 1 g y se puede administrar en una sola o en varias dosis divididas.

Breve descripción de las figuras

Las figuras ilustran ejemplos representativos de la presente invención con el fin de transmitir mejor los objetos, características y ventajas de la presente invención.

Figura 1: muestra el termograma TGA del producto del Ejemplo 1 de la presente

invención.

Figura 2: muestra el patrón de difracción de polvo del producto del Ejemplo 7 de la

presente invención.

Ejemplos Ejemplo 1

1 g de agomelatina se añadió a 2 mi de EtOAc y se añadieron ,5 g de una solución acuosa de HCI (36%) gota a gota a 1°C. La mezcla se agitó durante 1 hora y después se filtró, y el sólido se lavó dos veces con 2 mi de EtOAc y se secó a 4°C, proporcionando 1 g de un sólido blanco (pureza: 99,9%; rendimiento: 81,7%).

Análisis elemental para Cl:

Calculado: Cl% (11,91% en peso)

Hallado: Cl% (11,88% en peso)

P.f.: 88-9°C

Ejemplo 2

g de agomelatina se añadieron a 1 mi de EtOAc y se añadieron 4,6 g de una solución acuosa de HCI (36%) gota a gota a 1°C. La mezcla se agitó durante 1 hora y después se filtró, y el sólido se lavó dos veces con 1 mi de EtOAc y se secó a 4°C, proporcionando 1,2 g de un sólido blanco (pureza: 99,8%; rendimiento: 88,7%).

Análisis elemental para Cl:

Calculado: Cl% (11,91% en peso)

Hallado: Cl% (11,86% en peso)

P.f.: 88-9°C

Ejemplo 3

1 g de agomelatina se disolvió en 1 mi de EtOAc bajo agitación y se añadió H2S4 concentrado gota a gota a temperatura ambiente. Durante todo el proceso no precipitó ningún sólido.

Ejemplo 4

1 g de agomelatina se disolvió en 1 mi de EtOAc bajo agitación y se añadió H2S4 concentrado gota a gota a -1°C. Durante todo el proceso no precipitó ningún sólido.

Ejemplo 5

1 g de agomelatina se disolvió en 1 mi de EtOAc bajo agitación y se añadió ácido acético glacial gota a gota a -1°C. Durante todo el proceso no precipitó ningún sólido.

Ejemplo 6

1 g de agomelatina se disolvió en 1 mi de EtOAc bajo agitación y se añadió ácido fumárico

gota a gota a -1°C. Durante todo el proceso no precipitó ningún sólido.

Ejemplo 7

1 g de agomelatina se añadieron a 1 I de EtOAc y después se añadieron 5 g de una solución acuosa de HCI (36%) gota a gota a 1°C. La mezcla se agitó durante 1 hora y 1 después se filtró, y el sólido se lavó dos veces con 1 mi de EtOAc y se secó a 4°C, proporcionando 11 g de un sólido blanco (pureza: 99,7%; rendimiento: 82,5%).

Análisis... [Seguir leyendo]

1. Hidrato de clorhidrato de agomelatina de fórmula I:

donde X es Cl.

2. Hidrato de clorhidrato de agomelatina de fórmula I según la reivindicación 1 en forma

cristalina, caracterizado por un ángulo Bragg 2, separación interplanar "d" e intensidad relativa siguientes:

y que también incluye cristales cuyo ángulos de difracción pico coinciden dentro de un 1 error de ± ,2°.

3. Método para la preparación de hidrato de clorhidrato de agomelatina según la

reivindicación 1 o 2, caracterizado porque la agomelatina se somete a reacción con HCl en un disolvente orgánico acuoso para producir el hidrato de clorhidrato de agomelatina.

4. Método para la preparación de hidrato de clorhidrato de agomelatina según la

reivindicación 1 o 2, caracterizado porque la agomelatina se disuelve en un disolvente

orgánico antes de añadir una solución acuosa de HCl para precipitar el cristal del producto.