Análogos de nitroimidazooxazina y sus usos.

Un compuesto que tiene una estructura general de fórmula I:**Fórmula**

en donde

n es 1,

V y W son independientemente H o CH3, y

uno de X o Y representa H y el otro representa uno de fórmula IIa o IIb, en donde las fórmulas IIa y IIb tienen las estructuras generales:**Fórmulas**

en donde la fórmula IIa comprende un solo anillo marcado en una posición 3 y una posición 4 y que tiene R1 como un sustituyente, y la fórmula IIb comprende un primer anillo marcado en una posición 3 y una posición 4 y que tiene como sustituyentes tanto R2 como un anillo terminal marcado en una posición 4 y que tiene R1 como un sustituyente, en donde el anillo único de la fórmula IIa y el primer anillo y el anillo terminal de la fórmula IIb comprenden C, CH o aza en cada posición de anillo, en donde el anillo único de la fórmula IIa y el primer anillo y el anillo terminal de la fórmula IIb comprenden independientemente como máximo dos aza,

Z en las fórmulas IIa y IIb representa CH2 o un enlace directo, y

R1 y R2 son independientemente uno cualquiera o dos de H, F, CI, I, CN, CF3, OCF3, OCH3, OCH2Ph.

Análogos de nitroimidazooxazina y sus usos Antecedentes Esta solicitud reivindica prioridad respecto a la solicitud de patente provisional de EE.UU. nº de serie 61/230.422, titulada “Nitroimidazooxazine and Nitroimidazooxazole Analogues and Their Uses, ” presentada el 31 de julio, 2009,

La presente invención se refiere a análogos de nitroimidazooxazina, a su preparación y a su uso como fármacos eficaces contra Mycobacterium tuberculosis y como agentes antiprotozoarios, solos o en combinación con otros tratamientos.

La tuberculosis sigue siendo una causa de muerte por infección importante en todo el mundo (con una mortalidad calculada de 1, 3 millones en 2008) , con un resurgimiento reciente que se puede atribuir a una mayor susceptibilidad en paciente de VIH, así como a la incidencia creciente de cepas multirresistentes a fármacos y el surgimiento de cepas extensamente resistentes. La terapia con fármacos actual para la tuberculosis es larga y compleja, implicando combinaciones de multifármacos (normalmente isoniazida, rifampina, pirazinamida y etambutol) administrados diariamente durante más de 6 meses. Además, estos fármacos son relativamente ineficaces contra la forma persistente de la enfermedad, lo cual se sugiere que se produce en una proporción importante de los casos (Ferrara et al., 2006) . Los fármacos de segunda línea en terapias de combinación prolongadas para enfermedades multirresistentes a fármacos (típicamente a lo largo de 2 años) , la mayoría tienen una menor potencia o mayor toxicidad que los agentes de primera línea existentes. Con frecuencia se administra el tratamiento incompleto, conduciendo a tasas de recaída altas y mayor resistencia a fármacos, subrayando la necesidad urgente de nuevos fármacos más eficaces.

La enfermedad de Chagas afecta a aproximadamente 9 millones de persones, principalmente en Sudamérica, y produce aproximadamente 14.000 muertes anualmente. Es causada por el parásito protozoario Tr y panosoma cruzi, que es transmitido a seres humanos por insectos hematófogos. Los dos fármacos actualmente disponibles para el tratamiento, nifurtimox y benznidazol, muestran eficacia que está limitada a la fase aguda de la enfermedad y a solo a algunas cepas de patógenos. Estos fármacos también producen efectos secundarios graves, y esto, junto con el tratamiento prolongado y caro requerido, conduce al cumplimiento inadecuado del paciente y al desarrollo de resistencia a fármacos (Cavalli et al., 2009) .

La leishmaniasis afecta a casi 12 millones de personas en unos 90 países y produce aproximadamente 51.000 muertes anuales. Son particularmente prevalentes en el subcontinente indio y en Ã?frica del este, donde el agente causante es el parásito Leishmania donovani. Este parásito es transmitido a los seres humanos por la picadura de la hembra de la mosca de arena y es responsable de la forma más grave, la leishmaniasis visceral (kala-azar) , que produce enfermedad crónica en el hígado y bazo y es mortal salvo que se trata con quimioterapia. Los tratamientos de primera línea son los antimoniales antimoniato de meglumina (Glucantime) y estibogluconato de sodio (Pentostam) , descubiertos hace más de 50 años, que presentan efectos secundarios graves indeseables. Su administración en dosis bajas durante un periodo más largo ha dado como resultado el aumento de la resistencia al fármaco, de modo que ya no se pueden usar en la India (Cavalli et al., 2009) . Los agentes de segunda línea tienen problemas de toxicidad similares, lo que ilustra la necesidad real de tratamientos más seguros y más eficaces.

Por lo tanto, es muy deseable proporcionar nuevos análogos de nitroimidazooxazina con potencia inesperadamente alta tanto contra cultivos aerobios (que se multiplican) como hipóxicos (latentes o persistentes) de Mycobacterium tuberculosis, para usar como fármacos antituberculosos, y/o con potencia inesperadamente alta contra Tr y panosoma cruzi o Leishmania donovani, para usar como agentes antiprotozoarios, y para el tratamiento de otras infecciones microbianas.

Compendio La presente invención se refiere a análogos de nitroimidazooxazina, sus métodos de preparación y usos de los compuestos como tratamiento para Mycobacterium tuberculosis, para usar como fármacos antituberculosos, para usar como agentes antiprotozoarios con potencia inesperadamente alta contra Tr y panosoma cruzi o Leishmania donovani, y para el tratamiento de otras infecciones microbianas.

La introducción reciente de la nitroimidazooxazina PA-824 en ensayos clínicos es importante, ya que este compuesto presenta una buena actividad in vitro e in vivo contra Mycobacterium tuberculosis tanto en su forma activa como persistente (Tyagi et al., 2005) . Un 2-nitroimidazo[2, 1-b]oxazol relacionado, OPC-67683 también está en ensayos clínicos (Sasaki et al., 2006) . Las estructuras de estos compuestos se muestran en la figura 1. Sin querer estar ligados por la teoría, se sugiere que el mecanismo de acción de PA-824 implica la liberación de óxido nítrico (Singh et al., 2008) , después de una etapa reductora, en un proceso que depende de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa bacteriana (FGD1) y su cofactor F420 (Stover et al., 2000) . Estudios en micromatrices de cepas mutantes naturales tanto para FGD1 como F420 muestran que una proteína de 151 aminoácidos (17, 37 kDa) de función desconocida, Rv3547, parece que es crítica para su activación (Manjunatha et al., 2006) . Estudios mecanísticos recientes de química reductora de PA-824 apoyan este argumento (Anderson et al., 2008) . Los

análogos de nitroimidazooxazina y análogos de nitroimidazooxazol y sus usos en tuberculosis se han descrito previamente (patentes de EE.UU. nº 5.668.127 y 6.087.358; Jiricek et al., WO 2007075872A2; Li et al., 2008; Kim et al., 2009; Nagarajan et al., 1989; Ashtekar et al., 1993; Sasaki et al., 2006; Matsumoto et al., 2006; Tsubochi et al., WO 2005042542A1 y WO 2004033463A1; JP 2005330266A; EP 1555267A1) .

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene una estructura general de fórmula I:

en donde n es 1, V y W son independientemente H o CH3, y uno de X o Y representa H y el otro representa uno de fórmula IIa o IIb, en donde las fórmulas IIa y IIb tienen las estructuras generales:

en donde la fórmula IIa comprende un solo anillo marcado en una posición 3 y una posición 4 y que tiene R1 como un sustituyente, y la fórmula IIb comprende un primer anillo marcado en una posición 3 y una posición 4 y que tiene como sustituyentes tanto R2 como un anillo terminal marcado en una posición 4 y que tiene R1 como un sustituyente,

en donde el anillo único de la fórmula IIa y el primer anillo y el anillo terminal de la fórmula IIb comprenden C, CH o aza en cada posición de anillo, en donde el anillo único de la fórmula IIa y el primer anillo y el anillo terminal de la fórmula IIb comprenden independientemente como máximo dos aza,

Z en las fórmulas IIa y IIb representa CH2 o un enlace directo, y R1 y R2 representa cada uno, uno cualquiera o dos de H, F, CI, I, CN, CF3, OCF3, OCH3, OCH2Ph. Una subclase más preferida de compuestos incluye los que tienen una estructura general de fórmula I como se ha

definido antes, en donde: n es 1, V y W son independientemente H o CH3, y uno de X o Y representa H y el otro representa uno de fórmula IIa o IIb, en donde las fórmulas IIa y IIb tienen las

estructuras generales:

en donde la fórmula IIa comprende un solo anillo marcado en una posición 3 y una posición 4 y que tiene R1 como un sustituyente, y

la fórmula IIb comprende un primer anillo marcado en una posición 3 y una posición 4 y que tiene como sustituyentes tanto R2 como un anillo terminal marcado en una posición 4 y que tiene R1 como un sustituyente,

en donde el primer anillo de la fórmula IIb comprenden C, CH o aza en cada posición del anillo, en donde el primer anillo de la fórmula IIb comprende como máximo dos aza, y tanto el anillo único de la fórmula IIa como el anillo terminal de la fórmula IIb comprenden C o CH en cada posición del anillo cuando R1 no es 4-OMe, o comprende aza en la posición 3 y C o CH en cada posición restante del anillo cuando R1 es 4-OMe.

Z en las fórmulas IIa y IIb representa CH2 o un enlace directo, y

R1 representa 4-F, 4-CN, 4-I, 4-CF3, 3-OCF3, 4-OCF3, 4-OCH2Ph o 4-OMe, y

R2 representa H.

Estos compuestos, así como mezclas de los mismos y sales fisiológicamente funcionales de los mismos, son útiles para la prevención o terapia para tratar Mycobacterium tuberculosis, para usar como fármacos antituberculosos, para usar como agentes antiprotozoarios con potencia inesperadamente alta contra Tr y panosoma cruzi... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene una estructura general de fórmula I:

en donde n es 1, V y W son independientemente H o CH3, y uno de X o Y representa H y el otro representa uno de fórmula IIa o IIb, en donde las fórmulas IIa y IIb tienen las estructuras generales:

en donde la fórmula IIa comprende un solo anillo marcado en una posición 3 y una posición 4 y que tiene R1 como un sustituyente, y la fórmula IIb comprende un primer anillo marcado en una posición 3 y una posición 4 y que tiene como sustituyentes tanto R2 como un anillo terminal marcado en una posición 4 y que tiene R1 como un sustituyente,

en donde el anillo único de la fórmula IIa y el primer anillo y el anillo terminal de la fórmula IIb comprenden C, CH o aza en cada posición de anillo, en donde el anillo único de la fórmula IIa y el primer anillo y el anillo terminal de la fórmula IIb comprenden independientemente como máximo dos aza,

Z en las fórmulas IIa y IIb representa CH2 o un enlace directo, y

R1 y R2 son independientemente uno cualquiera o dos de H, F, CI, I, CN, CF3, OCF3, OCH3, OCH2Ph.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde: n es 1, 20 V y W son independientemente H o CH3, y

uno de X o Y representa H y el otro representa uno de fórmula IIa o IIb, en donde las fórmulas IIa y IIb tienen las estructuras generales:

en donde la fórmula IIa comprende un solo anillo marcado en una posición 3 y una posición 4 y que tiene R1 como un sustituyente, y la fórmula IIb comprende un primer anillo marcado en una posición 3 y una posición 4 y que tiene como sustituyentes tanto R2 como un anillo terminal marcado en una posición 4 y que tiene R1 como un sustituyente,

en donde el primer anillo de la fórmula IIb comprenden C, CH o aza en cada posición del anillo, en donde el primer anillo de la fórmula IIb comprende como máximo dos aza, y tanto el anillo único de la fórmula IIa como el anillo terminal de la fórmula IIb comprenden C o CH en cada posición del anillo cuando R1 no es 4-OMe, o comprende aza en la posición 3 y C o CH en cada posición restante del anillo cuando R1 es 4-OMe.

Z en las fórmulas IIa y IIb representa CH2 o un enlace directo, y

R1 representa 4-F, 4-CN, 4-I, 4-CF3, 3-OCF3, 4-OCF3, 4-OCH2Ph o 4-OMe, y

R2 representa H.

3. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la reivindicación 1.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, que además comprende un excipiente, adyuvante, vehículo, tampón, estabilizante farmacéuticamente activo, o una mezcla de los mismos.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, que además comprende uno o más tratamientos antiinfecciosos adicionales.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, para usar y tratar una infección microbiana.

7. La composición farmacéutica para usar según la reivindicación 6, en donde la infección microbiana es causada por Mycobacterium tuberculosis, Tr y panosoma cruzi o Leishmania donovani.

8. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en

A. 2-Nitro-7-{[4- (trifluorometoxi) fenoxi]metil}-6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina;

B. 7-{[4- (Benciloxi) fenoxi]metil}-2-nitro-6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina;

C. 7-{[ (4′-Fluoro[1, 1′-bifenil]-4-il) oxi]metil}-2-nitro-6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina;

D. 2-Nitro-7- ({[4′- (trifluorometil) [1, 1′-bifenil]-4-il]oxi}metil) -6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina;

E. 2-Nitro-7- ({[4′- (trifluorometoxi) [1, 1′-bifenil]-4-il]oxi}metil) -6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina;

F. 7- ({[5- (4-Fluorofenil) -2-piridinil]oxi}metil) -2-nitro-6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina;

G. 2-Nitro-7-[ ({1-[4- (trifluorometoxi) fenil]-2-piridinil}oxi) metil]-6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina;

H. 7- ({[6- (4-Fluorofenil) -3-piridinil]oxi}metil) -2-nitro-6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina;

I. 2-Nitro-7-[ ({6-[4- (trifluorometoxi) fenil]-3-piridinil}oxi) metil]-6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina;

J. 7-Metil-2-nitro-7-{[4- (trifluorometoxi) fenoxi]metil}-6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina;

K. 7-{[4- (Benciloxi) fenoxi]metil}-7-metil-2-nitro-6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina;

L. 7-{[ (4′-Fluoro[1, 1′-bifenil]-4-il) oxi]metil}-7-metil-2-nitro-6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina;

M. 7-Metil-2-nitro-7- ({[4′- (trifluorometil) [1, 1′-bifenil]-4-il]oxi}metil) -6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina;

N. 7-Metil-2-nitro-7- ({[4′- (trifluorometoxi) [1, 1′-bifenil]-4-il]oxi}metil) -6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina;

O. 7- ({[5- (4-Fluorofenil) -2-piridinil]oxi}metil) -7-metil-2-nitro-6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina;

P. 7-Metil-2-nitro-7-[ ({5-[4- (trifluorometil) fenil]-2-piridinil}oxi) metil]-6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina;

Q. 7-Metil-2-nitro-7-[ ({5-[4- (trifluorometoxi) fenil]-2-piridinil}oxi) metil]-6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina;

R. 7- ({[6- (4-Fluorofenil) -3-piridinil]oxi}metil) -7-metil-2-nitro-6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina;

S. 7-Metil-2-nitro-7-[ ({6-[4- (trifluorometil) fenil]-3-piridinil}oxi) metil]-6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina;

T. 7-Metil-2-nitro-7-[ ({6-[4- (trifluorometoxi) fenil]-3-piridinil}oxi) metil]-6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina;

U. 2-Nitro-7- ({[3- (trifluorometoxi) bencil]oxi}metil) -6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina;

V. 2-Nitro-7- ({[4- (trifluorometoxi) bencil]oxi}metil) -6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina;

W. 7- ({[4- (Benciloxi) bencil]oxi}metil) -2-nitro-6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina;

X. 2-Nitro-7- ({[4′- (trifluorometoxi) [1, 1′-bifenil]-3-il]metoxi}metil) -6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina;

Y. 2-Nitro-7- ({[4′- (trifluorometoxi) [1, 1′-bifenil]-4-il]metoxi}metil) -6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina;

Z. 7-Metil-2-nitro-7- ({[3- (trifluorometoxi) bencil]oxi}metil) -6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina; AA. 7-Metil-2-nitro-7- ({[4- (trifluorometoxi) bencil]oxi}metil) -6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina; BB. 7- ({[4- (Benciloxi) bencil]oxi}metil) -7-metil-2-nitro-6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina;

CC. 7-Metil-2-nitro-7- ({[4′- (trifluorometoxi) [1, 1′-bifenil]-3-il]metoxi}metil) -6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina; DD. 7-Metil-2-nitro-7- ({[4′- (trifluorometoxi) [1, 1′-bifenil]-4-il]metoxi}metil) -6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina; EE. (7R) -7-Metil-2-nitro-7- ({[4′- (trifluorometoxi) [1, 1′-bifenil]-4-il]metoxi}metil) -6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1

b][1, 3]oxazina;

FF. (7S) -7-Metil-2-nitro-7- ({[4′- (trifluorometoxi) [1, 1′-bifenil]-4-il]metoxi}metil) -6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1b][1, 3]oxazina; GG. 2-Nitro-6-{[4- (trifluorometoxi) fenoxi]metil}-6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina; HH. (6R) -2-Nitro-6-{[4- (trifluorometoxi) fenoxi]metil}-6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina;

II. (6S) -2-Nitro-6-{[4- (trifluorometoxi) fenoxi]metil}-6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina;

JJ. 6-{[ (4′-Fluoro[1, 1′-bifenil]-4-il) oxi]metil}-2-nitro-6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina; KK. 2-Nitro-6- ({[4′- (trifluorometil) [1, 1′-bifenil]-4-il]oxi}metil) -6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina; LL. 2-Nitro-6- ({[4′- (trifluorometoxi) [1, 1′-bifenil]-4-il]oxi}metil) -6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina; MM. 6- ({[5- (4-Fluorofenil) -2-piridinil]oxi}metil) -2-nitro-6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina; NN. 2-Nitro-6-[ ({5-[4- (trifluorometil) fenil]-2-piridinil}oxi) metil]-6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina;

OO. 2-Nitro-6-[ ({5-[4- (trifluorometoxi) fenil]-2-piridinil}oxi) metil]-6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina; PP. 6- ({[6- (4-Fluorofenil) -3-piridinil]oxi}metil) -2-nitro-6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina; QQ. 2-Nitro-6-[ ({6-[4- (trifluorometil) fenil]-3-piridinil}oxi) metil]-6, 7-dihidro-5H-imidazo[2, 1-b][1, 3]oxazina; RR. 2-Nitro-6-