Agentes moduladores de receptor de calcio.

Compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

(1R)-N-((3-(4-(1,

1-dimetiletil)feni1)-1,2,4-oxadiazol-5-11)metil)-1-(4-metilfenil)etanamina,

(1R)-N-((3-(4-(1,1-dimetiletil)feni1)-1,2,4-oxadiazol-5-ipmetil)-1-(2-naftalenipetanamina,

(1R)-1-(1-naftil)-N-({144-(trifluorometil)feni1]-1H-pirazol-3-11}metil)etanamina,

(1R)-1-(3-fluorofeni1)-N-({144-(trifluorometil)feni11-1H-pirazol-3-11}metipetanamina,

(1R)-1-(3-clorofeni1)-N-({144-(trifluorometil)feni1]-1H-pirazol-3-11}metipetanamina,

(1R)-N-({5-metoxi-144-(trifluorometil)feni1]-1H-pirazol-3-11}metil)-1-feniletanamina,

(1R)-1-(3-fluorofeni1)-N-({5-metoxi-144-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-3-11}metipetanamina,

(1R)-1-(3-clorofeni1)-N-({5-metoxi-144-(trifluorometil)feni1]-1H-pirazol-3-11}metil)etanamina,

1-{5-metoxi-144-(trifluorometipfeni1]-1H-pirazol-3-11}-N-[(1R)-1-feniletil]etanamina,

(1R)-1-(3-fluorofeni1)-N-(1-{5-metoxi-144-(trifluorometil)feni1]-1H-pirazol-3-11}etipetanamina,

(1R)-1-(3-clorofeni1)-N-{1-[1 -(3-clorofeni1)-5-metoxi-1H-pirazol-3-11]etil}etanamina,

141-(3-clorofeni1)-5-metoxi-1H-pirazol-3-11]-N-R1R)-1-(3-fluorofenipetiljetanamina,

1-(1-(3-clorofeni1)-5-metoxi-1H-pirazol-3-11)-N-[(1R)-1-feniletil]etanamina,

(1R)-1-(3-clorofeni1)-N-(1-{5-metoxi-144-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-3-11}etil)etanamina,

141-(4-bromofeni1)-5-metoxi-1H-pirazol-3-11]-N-R1R)-1-(3-clorofeniDetilletanamina,

4-[3-(1-{[(1R)-1-(3-clorofenipetil]amino}etil)-5-metoxi-1H-pirazol-1-11]benzonitrilo,

1-{5-metoxi-116-(trifluorometippiridin-3-11]-1H-pirazol-3-111-N-[(1R)-1-feniletil]etanamina,

(1R)-1-(3-fluorofeni1)-N-(1-(5-metoxi-1-[6-(trifluorometippiridin-3-11)-1H-pirazol-3-11)etipetanamina,

(1R)-1-(3-clorofeni1)-N-(1-{5-metoxi-146-(trifluorometippiridin-3-11]-1H-pirazol-3-11)etipetanamina,

(1R)-1-fenil-N-(1-{144-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-3-11}etipetanamina,

(1R)-1-(3-fluorofeni1)-N-(1-{144-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-3-11}etipetanamina,

2-metil-N-[(1R)-1-feniletil]-1-{144-(trifluorometipfenil]-1H-pirazol-3-11}propan-1-amina,

(1R)-1-(3-clorofeni1)-N-((1R)-1-(1-(4-(trifluorometil)feni1)-1H-pirazol-3-11)etipetanamina,

N-[(1R)-1-feniletil]-1-{144-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-3-11}propan-1-amina,

(1R)-N4(2-(4-clorofeni1)-1,3-tiazol-4-11)metil)-1-(4-metilfenipetanamina,

(1R)-N4(2-(4-clorofeni1)-1,3-tiazol-4-11)metil)-1-(1-naftalenil)etanamina y

(1R)-N4(2-(4-clorofeni1)-1,3-tiazol-4-11)metil)-1-(2-naftalenipetanamina,

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Agentes moduladores de receptor de calcio Esta invención se refiere de manera general al campo de la medicina y, más específicamente, a compuestos moduladores de receptor de calcio y a composiciones farmacéuticas que los comprenden.

La concentración de ión calcio extracelular está implicada en una variedad de procesos biológicos, tales como coagulación de la sangre, excitabilidad nerviosa y muscular y formación ósea (Cell Calcium 11: 319, 1990) . Uno de los elementos clave de esta regulación es el receptor de calcio conocido como el receptor sensor de Ca o CaSR. Los receptores de ión calcio, que están presentes en las membranas de diversas células en el organismo, tales como células paratiroideas y renales (Nature 366:574, 1993; J. Bone Miner. Res. 9, supo 1, s282, 1994; J. Bone Miner. Res. 9, supo 1, s409, 1994; Endocrinology 136:5202, 1995) , son importantes para la regulación de la concentración de ión calcio extracelular. Por ejemplo, la concentración de ión calcio extracelular regula la resorción ósea por los osteoclastos (Bioscience Reports 10:493, 1990) , la secreción de la hormona paratiroidea (PTH) a partir de células paratiroideas y la secreción de calcitonina a partir de células C (Cell Calcium 11: 323, 1990) . Por tanto, las células paratiroideas tienen en su superficie el receptor sensor de calcio (CaSR) , que detecta cambios en la concentración de calcio extracelular e inicia la respuesta funcional de esta célula, que es una modulación de la secreción de la hormona paratiroidea (PTH) . La secreción de PTH aumenta la concentración de ión calcio extracelular actuando sobre diversas células, tales como células óseas y renales, y la concentración de ión calcio extracelular inhibe de manera recíproca la secreción de PTH actuando sobre células paratiroideas. La relación recíproca entre la concentración de calcio y el nivel de PTH es un mecanismo esencial para el mantenimiento de la homeostasis del calcio.

La clonación del receptor de calcio por Brown en 1993 demostró por consiguiente dos posibles rutas de señalización para este receptor acoplado a proteína G: una ruta mediante la activación de la proteína Gi (sensible a la toxina pertussis) que estimula la fosfolipasa C e inhibe la adenilato ciclasa; la otra ruta mediante la activación de la proteína Gq responsable de movilizar el calcio intracelular. Estas dos rutas de señalización, o bien independientemente una de otra o bien en conjunto, pueden activarse para desencadenar el efecto biológico asociado. En su parte extracelular, el receptor de calcio es un receptor de baja afinidad que se estimula mediante concentraciones milimolares de agonistas, en particular el ión calcio Ca2 +. Además, este receptor también puede activarse mediante algunos metales divalentes (magnesio) o metales trivalentes (gadolinio, lantano, etc.) o si no mediante compuestos pOlicatiónicos tales como neomicina o espermina.

Se han dado a conocer varias clases de compuestos calcimiméticos para regular la concentración de ión calcio extracelular, particularmente para reducir o inhibir la secreción de PTH. Por ejemplo, las patentes estadounidenses os n. 6.011.068 y 5.981.599 dan a conocer arilalquilaminas que son moléculas activas para el receptor de calcio. Los documentos EP 933354; WO 0021910, WO 96/12697; WO 95/11221; WO 94/18959; WO 93/04373; WO 06/123725, AU 2004202208, Endocrinology 128:3047, 1991; Biochem. Biophys. Res. Commun. 167:807, 1990; J. Bone Miner. Res. 5:581, 1990; y Nemeth et al., "Calcium-binding Proteins in Health and Disease", Academic Press, Inc., págs. 33-35 (1987) dan a conocer diversos agentes que interaccionan con receptores de calcio.

Dauban et al., Bioorg. Med. Chem. Le!. 10:2001-4, 2000, dan a conocer diversos compuestos de N1-arilsulfonil-N2 (1-aril) etil-3-fenilpropano-1 , 2-diamina como agentes calcimiméticos que actúan sobre el receptor sensor de calcio.

Oikawa et al., en la patente estadounidense n.o 6.403.832, y la publicación n.o US2002/143212, describen compuestos de arilamina útiles como productos intermedios quirales en la síntesis de derivados de ácido propiónico ópticamente activos. Chassot el al., patente estadounidense n.O 6.436.152, describen compuestos de arilalquilamina útiles como compuestos precursores de tintes para el cabello. Se dan a conocer otros compuestos calcimiméticos en los documentos USP 6.313.146; 6.001.884; las publicaciones PCT WO 01/34562; WO 01/90069; WO 02/059102; WO 02/12181; WO 05/115975; WO 06/117211; WO 06/123725;

El documento WO-A-9741 090 presenta compuestos que pueden modular una o más actividades de un receptor de ión inorgánico y métodos para tratar enfermedades o trastornos usando tales compuestos. Compuestos preferidos pueden imitar o bloquear el efecto de calcio extracelular en un receptor de calcio de superficie celular.

La presente invención proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

(1 R) -N- ( (3- (4- (1 , 1-dimetiletil) fenil) -1 , 2, 4-oxadiazol-5-il) metil) -1- (4-metilfenil) etanamina,

(1 R) -N- ( (3- (4- (1, 1-dimetiletil) fenil) -1 , 2, 4-oxadiazol-5-il) metil) -1- (2-naftalenil) etanamina,

(1 R) -1- (1-naftil) -N- ( {1-[4- (trifluorometil) fenil]-1 H-pirazol-3-il}metil) etanamina,

(1 R) -1- (3-f1uorofenil) -N- ( {1-[4- (trifluorometil) fenil]-1 H-pirazol-3-il}metil) etanamina,

(1 R) -1- (3-clorofenil) -N- ( {1-[ 4- (trifl uorometil) fenil]-1 H-pi razol-3-il}metil) etanamina,

(1 R) -N- ( {5-metoxi-1-[4- (trifluorometil) fenil]-1 H-pirazol-3-il}metil) -1-feniletanamina,

(1 R) -1- (3-fluorofenil) -N- ( {5-metoxi-1-[4- (trifluorometil) fenil]-1 H-pirazol-3-il}metil) etanamina, (1 R) -1- (3-clorofenil) -N- ( {5-metoxi-1-[4- (trifluorometil) fenil]-1 H-pirazol-3-il}metil) etanamina, 1-{5-metoxi-1-[4- (trifluorometil) fenil]-1 H-pirazol-3-il}-N-[ (1 R) -1-feniletil]etanamina, (1 R) -1- (3-fluorofenil) -N- (1-{5-metoxi-1-[4- (trifluorometil) fenil]-1 H-pirazol-3-il}etil) etanamina,

(1 R) -1- (3-clorofenil) -N-{1-[1- (3-clorofenil) -5-metoxi-1 H-pirazol-3-il]etil}etanamina,

1. [1- (3-clorofenil) -5-metoxi-1 H-pirazol-3-il]-N-[ (1 R) -1- (3-f1uorofenil) etil]etanamina,

1. (1- (3-clorofenil) -5-metoxi-1 H-pirazol-3-il) -N-[ (1 R) -1-feniletil]etanamina, (1 R) -1- (3-clorofenil) -N- (1-{5-metoxi-1-[4- (trifluorometil) fenil]-1 H-pirazol-3-il}etil) etanamina, 1-[1- (4-bromofenil) -5-metoxi-1 H-pirazol-3-il]-N-[ (1 R) -1- (3-clorofenil) etil]etanamina,

4-[3- (1-{[ (1 R) -1- (3-clorofenil) etil]amino}etil) -5-metoxi-1 H-pirazol-1-il]benzonitrilo,

1. {5-metoxi-1-[6- (trifluorometil) piridin-3-il]-1 H-pirazol-3-il}-N-[ (1 R) -1-feniletil]etanamina,

(1 R) -1- (3-fluorofenil) -N- (1- (5-metoxi-1-[6- (trifluorometil) piridin-3-il) -1 H-pirazol-3-il) etil) etanamina,

(1 R) -1- (3-clorofenil) -N- ( 1-{5-metoxi-1-[6- (trifluorometil) piridin-3-il]-1 H-pirazol-3-il) etil) etanamina, (1 R) -1-fenil-N- (1-{1-[4- (trifluorometil) fenil]-1 H-pirazol-3-il}etil) etanamina, 15 (1 R) -1- (3-fluorofenil) -N- (1-{1-[4- (trifluorometil) fenil]-1 H-pirazol-3-il}etil) etanamina,

2. metil-N-[ (1 R) -1-feniletil]-1-{1-[4- (trifluorometil) fenil]-1 H-pirazol-3-il}propan-1-amina, (1 R) -1- (3-clorofenil) -N- ( (1 R) -1- (1- (4- (trifluorometil) fenil) -1 H-pirazol-3-il) etil) etanamina,

N-[ (1 R) -1-feniletil]-1-{1-[4- (trifluorometil) fenil]-1 H-pirazol-3-il}propan-1-amina, (1 R) -N- ( (2- (4-clorofenil) -1 , 3-tiazol-4-i l) metil) -1- (4-metilfenil) etanamina,

(1 R) -N- ( (2- (4-clorofenil) -1 , 3-tiazoIA-il) metil) -1- (1-naftalenil) etanamina y (1 R) -N- ( (2- (4-clorofenil) -1 , 3-tiazol-4-il) metil) -1- (2-naftalenil) etanamina,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un diluyente o portador farmacéuticamente 25 aceptable.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

Cy1 es un anillo insaturado de 5 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en 0, N Y S, en el que al menos uno de los heteroátomos es N, estando el anillo sustituido con Ra y estando opcionalmente sustituido independientemente con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, halógeno, ciano, amino, -O-alquilo C1-6 y -S (=O) mRa;

m es 1 ó 2;

Ra es fenilo o piridilo, cualquiera de los cuales está sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes seleccionados del... [Seguir leyendo]

1. Compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

(1 R) -N- ( (3- (4- (1 , 1-dimetiletil) fenil) -1 , 2, 4-oxadiazol-5-il) metil) -1- (4-metilfenil) etanamina,

(1 R) -N- ( (3- (4- (1 , 1-dimetiletil) fenil) -1 , 2, 4-oxadiazol-5-il) metil) -1- (2-naftalenil) etanamina,

(1 R) -1- (1-naftil) -N- ({1-[4- (trifluorometil) fenil]-1 H-pirazol-3-il}metil) etanamina,

(1 R) -1- (3-fluorofenil) -N- ({1-[4- (trifluorometil) fenil]-1 H-pirazol-3-il}metil) etanamina,

(1 R) -1- (3-c1ºrofenil) -N- ( {1-[4- (trifluorometil) fenil]-1 H-pirazol-3-il}metil) etanamina,

(1 R) -N- ( {5-metoxi-1-[4- (trifluorometil) fen il]-1 H-pirazol-3-il}metil) -1-feniletanamina,

(1 R) -1- (3-f1uorofenil) -N- ( {5-metoxi-1-[ 4- (trifluorometil) fenil]-1 H-pirazol-3-il}metil) etanamina,

(1 R) -1- (3-clorofenil) -N- ( {5-metoxi-1-[4- (trifluorometil) feni 1]-1 H-pi razol-3-il}metil) etanamina,

1-{5-metoxi-1-[4- (trifluorometil) fenil]-1 H-pirazol-3-il}-N-[ (1 R) -1-feniletil]etanamina,

(1 R) -1- (3-fluorofenil) -N- (1-{5-metoxi-1-[4- (trifluorometil) fenil]-1 H-pirazol-3-il}etil) etanamina,

(1 R) -1- (3-c1ºrofenil) -N-{1-[1- (3-clorofenil) -5-metoxi-1 H-pirazol-3-il]etil}etanamina,

1-[1- (3-clorofenil) -5-metoxi-1 H-pirazol-3-il]-N-[ (1 R) -1- (3-f1uorofenil) etil]etanamina,

1- (1- (3-clorofenil) -5-metoxi-1 H-pirazol-3-il) -N-[ (1 R) -1-feniletil]etanamina,

(1 R) -1- (3-c1ºrofenil) -N- (1-{5-metoxi-1-[4- (trifluorometil) fenil]-1 H-pirazol-3-il}etil) etanamina,

1-[1- (4-bromofenil) -5-metoxi-1 H-pirazol-3-il]-N-[ (1 R) -1- (3-clorofenil) etil]etanamina,

4-[3- ( 1-{[ (1 R) -1- (3-clorofeni l) etil]amino}etil) -5-metoxi-1 H-pirazol-1-i I]benzonitri lo,

1-{5-metoxi-1-[6- (trifluorometil) piridin-3-il]-1 H-pirazol-3-il}-N-[ (1 R) -1-feniletil]etanamina,

(1 R) -1- (3-fluorofen il) -N- (1- (5-metoxi-1-[6- (trifluorometil) piridin-3-il) -1 H-pi razol-3-il) etil) etanamina,

(1 R) -1- (3-clorofenil) -N- (1-{5-metoxi-1-[6- (trifluorometil) piridin-3-il]-1 H-pirazol-3-il) etil) etanamina,

(1 R) -1-fenil-N- (1-{1-[4- (trifluorometil) fenil]-1 H-pirazol-3-il}etil) etanamina,

(1 R) -1- (3-fluorofenil) -N- (1-{1-[4- (trifluorometil) fenil]-1 H-pirazol-3-il}etil) etanamina,

2-metil-N-[ (1 R) -1-feniletil]-1-{1-[4- (trifluorometil) fenil]-1 H-pirazol-3-il}propan-1-amina,

(1 R) -1- (3-clorofenil) -N- ( (1 R) -1- (1- (4- (trifluorometil) fenil) -1 H-pirazol-3-il) etil) etanamina,

N-