Agente que previene la ovulación precoz.

Un compuesto, N-(4-(1-(2,6-difluorobencil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,

4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiurea o una de sus sales, para usar en la inhibición de la ovulación precoz durante la fertilización in vitro o el procedimiento de transferencia de embriones en un mamífero, excluyendo procedimientos industriales o comerciales de transferencia de embriones de ser humano.

Agente preventivo contra la ovulación precoz Campo técnico

La presente invención se refiere a un uso farmacéutico de un compuesto no peptídico que tiene una acción antagonista de la hormona que libera gonadotropina, y específicamente se refiere a un inhibidor de la ovulación precoz para usar en la fertilización in vitro o en el procedimiento de transferencia de embriones.

Antecedentes de la invención

La secreción de la hormona de la pituitaria anterior está regulada por hormonas periféricas secretadas desde los respectivos órganos diana de la hormona y que liberan o inhiben la hormona (de aquí en adelante en la presente memoria descriptiva estos grupos de hormonas se denominarán en general como hormonas hipotalámicas) secretada desde el hipotálamo, el cual es el nervio superior de la pituitaria anterior. Hasta ahora se ha confirmado que 9 clases de hormonas están presentes como hormonas hipotalámicas, por ejemplo, la hormona que libera tirotropina (TRH), la hormona que libera gonadotropina {GnRH: también denominada hormona que libera la hormona luteinizante (LH-RH)}. Se supone que estas hormonas hipotalámicas expresan su acción hormonal vía receptores que se considera están presentes en la pituitaria anterior, y está en curso el análisis de genes receptores, que incluyen los de seres humanos, específicos para estas hormonas. Por consiguiente, un antagonista o agonista específico y selectivo de esos receptores controlará la acción de las hormonas hipotalámicas y regulará la secreción de hormonas desde la pituitaria anterior. Consecuentemente, se espera que el antagonista o agonista prevenga o trate enfermedades dependientes de esas hormonas secretadas por la pituitaria anterior.

Los documentos WOOO/56739 y WO4/67535 describen que un antagonista de la hormona que libera gonadotropina (GnRH) es útil como agente para la profilaxis o el tratamiento de cánceres que dependen de hormonas sexuales (por ej., cáncer de próstata, cáncer de útero, cáncer de mama, tumor de la pituitaria, etc.), hiperplasia prostética, fibroide uterino, endometriosis, pubertad precoz, amenorrea, síndrome premenstrual, síndrome de ovario multilocular, acné y similares; un regulador de la reproducción para machos y hembras (por ej., un agente para el control de la natalidad, un regulador del ciclo menstrual, etc.); un fármaco anticonceptivo para machos y hembras; un agente inductor de la ovulación para hembras; un agente terapéutico contra la infertilidad; y como un regulador del celo para animales, un agente mejorador de la calidad de la carne para carne comestible, y un promotor del crecimiento para animales en el campo de la ganadería.

Para el tratamiento de la esterilidad está en alza el uso de la fertilización in vitro. Se usa para pacientes estériles con enfermedad del tubo falopiano, endometriosis, oligoespermia, anticuerpos antiesperma y otros tipos de esterilidad de causa desconocida.

Para madurar el oocito se realiza la fertilización in vitro, un tratamiento para estimular el ovario, tal como el uso combinado de citrato de clomifeno y HMG (Gonadotropina Menopáusica Humana), administración única de HMG, el uso combinado de un agonista de GnRH y HMG, y tratamientos similares. En general, después de una maduración adecuada del folículo del ovario, se recoge transvaginalmente un oocito bajo supervisión con ultrasonidos, y el oocito recogido se somete a fertilización in vitro. Se transfiere un embrión incubado a la cavidad uterina y, cuando se tiene éxito, se implanta y da lugar al embarazo. Para el tratamiento de la esterilidad, en la fertilización in vitro la recogida del óvulo hasta la transferencia de embriones se realiza en una secuencia de procedimientos, así como la transferencia de embriones congelados y la transferencia intrafalopiana de gametos.

Se ha informado del uso de un antagonista peptídico de GnRH que disminuye la concentración de LH (hormona luteinizante) en la fertilización in vitro (IVF) (European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 115S (24) S44-S56).

Sin embargo, los compuestos peptídicos son aún problemáticos en muchos aspectos tales como la capacidad de absorción oral, la forma de administración, la dosis, la estabilidad del agente farmacéutico, la sostenibilidad de la acción y la estabilidad metabólica. Hay una fuerte demanda de un compuesto no peptídico que tenga una acción antagonista de la hormona que libera gonadotropina, el cual sea superior en capacidad de absorción oral, pueda potenciar o ayudar a la fertilización in vitro y no provoque una acción transitoria sobre la gonadotropina de la pituitaria.

Un objeto de la presente invención es proporcionar un inhibidor de la ovulación precoz para usar en la fertilización in vitro o en el procedimiento de transferencia de embriones, el cual tenga una acción antagonista de GnRH superior, sea menos tóxico, sea superior en la capacidad de absorción oral, tenga sostenibilidad de la acción, estabilidad y farmacocinética, sea fácil de producir y pueda usarse con seguridad para reforzar o ayudar en la fertilización in vitro o en el procedimiento de transferencia de embriones.

Descripción de la invención

Los presentes inventores han encontrado inesperadamente que un compuesto que tiene un acción antagonista sobre la hormona que libera gonadotropina es, sobre la base de su estructura química específica, útil como inhibidor de la ovulación precoz para la fertilización in vitro o el procedimiento de transferencia de embriones, o un inhibidor de la ovulación precoz bajo estimulación controlada del ovario, y puede administrarse oralmente. Estudios adicionales basados en estos hallazgos dieron lugar a la finalización de la presente invención.

Por consiguiente, la presente invención se refiere a [1] un compuesto, N-(4-( 1 -(2,6-difluorobencil)-5- ((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N metoxiurea o una de sus sales, para usar en la inhibición de la ovulación precoz durante la fertilización in vitro o el procedimiento de transferencia de embriones en un mamífero, excluyendo procedimientos de transferencia de embriones de ser humano industriales o comerciales.

Como la sal de N-(4-( 1 -(2,6-difluorobencil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiurea, son preferibles las sales de adición de ácidos fisiológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen sales con un ácido inorgánico (por ej., ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y sales de ácidos orgánicos (por ej., ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido mélico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico

La N-(4-(1-(2,6-difluorobencil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiurea puede producirse por un método conocido, por ejemplo los métodos descritos en el documento WO4/67535.

Cuando la N-(4-( 1 -(2,6-difluorobencil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoxi-3-piridazinil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-

tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiurea tiene uno o más átomos de carbono asimétricos en una molécula, tanto la configuración R como la S debidas a tal átomo de carbono asimétrico también están englobadas en la presente invención.

La N-(4-(1-(2,6-d¡fluorobencil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metox¡-3-p¡ridaz¡nil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiurea puede marcarse con un isótopo (porej., 3H, 14C, 35S).

Cuando la N-(4-(1-(2,6-d¡fluorobencil)-5-((dimetilamino)met¡l)-3-(6-metox¡-3-piridazinil)-2,4-dloxo-1,2,3,4-

tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxlurea tiene isómeros tales como tautómeros, Isómeros ópticos, estereoisómeros, isómeros posicionales e isómeros rotacionales, cualquier Isómero y una mezcla de Isómeros también están englobados en los compuestos en la presente invención.

Además, cuando la N-(4-(1-(2,6-difluorobencil)-5-((dimetilamino)met¡l)-3-(6-metox¡-3-piridazinil)-2,4-dloxo-1,2,3,4- tetrahidrotieno[2,3-d]p¡rim¡din-6-il)fenil)-N'-metoxiurea tiene isómeros ópticos, los resueltos a partir de los racematos también están englobados en el compuesto de la presente invención. Estos Isómeros pueden obtenerse respectivamente como productos aislados según un método de síntesis o de separación conocido per se (concentración, extracción con disolventes, cromatografía en columna y... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto, N-(4-(1-(2,6-difluorobencN)-5-((diiTietNaiTiino)iTietN)-3-(6-iTietoxi-3-pindazinN)-2,4-dioxo-

1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N'-metoxiurea o una de sus sales, para usar en la inhibición de la ovulación precoz durante la fertilización in vitro o el procedimiento de transferencia de embriones en un mamífero, 5 excluyendo procedimientos industriales o comerciales de transferencia de embriones de ser humano.