Agente profiláctico o terapéutico para la diarrea.

Agente, que comprende un compuesto que posee una acción activadora del receptor cálcico para su utilización en un procedimiento destinado al tratamiento profiláctico o terapéutico de la diarrea,

en el que el compuesto se selecciona de entre un péptido o un derivado peptídico,

en el que el péptido es de un tipo o de dos, o más, seleccionados de entre el grupo constituido por γ-Glu-X-Gly (X representa un aminoácido o un derivado de aminoácido), γ-Glu-Val-Y (Y representa un aminoácido o un derivado de aminoácido), γ-Glu-Ala, γ-Glu-Gly, γ-Glu-Cys, γ-Glu-Met, γ-Glu-Thr, γ-Glu-Val, γ-Glu-Orn, Asp- Gly, Cys-Gly, Cys- Met, Glu-Cys, Gly-Cys, Leu-Asp, γ-Glu-Met(O), γ-Glu-γ-Glu-Val, γ-Glu-Val-NH2, γ-Glu-Val-ol, γ-Glu-Ser, γ-Glu-Tau, γ-Glu-Cys(S-Me)(O), γ-Glu-Leu, γ-Glu-Ile, γ-Glu-t-Leu, y γ-Glu-Cys(S-Me), y

en el que el derivado peptídico presenta una estructura de la fórmula siguiente (3):

γ-Glu-X-OCH(Z)CO2H ...(3)

en el que X representa un aminoácido o un derivado de aminoácido y Z representa H o CH3.

Agente profiláctico o terapéutico para la diarrea.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un agente profiláctico o terapéutico para la diarrea, que contiene, como principio activo, un compuesto que posee una acción activadora del receptor cálcico.

Antecedentes de la técnica

El receptor cálcico, también denominado el Receptor Sensible al Calcio (CaSR), tiene 1,78 aminoácidos, y se clasifica en el tipo C de los siete receptores transmembranosos (receptor unido a la proteína G). La clonación del gen para el receptor cálcico se informó en el año 1993 (documento 1 no de patente) y se sabe que el receptor cálcico provoca diversas respuestas celulares mediante el aumento de los niveles intracelulares de calcio, etc., cuando se activa con calcio, etc. La secuencia nucleótida del receptor humano para el calcio está registrada con el número NM_388 de GenBank y se encuentra bien conservada entre los animales.

El receptor cálcico puede actuar para promover o suprimir funciones biológicas. Por tanto, actualmente, el agente terapéutico que utiliza una acción activadora sobre el receptor cálcico y un agente terapéutico que utiliza una acción inhibitoria sobre el receptor cálcico, se utilizan apropiadamente en el tratamiento de enfermedades neurológlcas, hepáticas, cardiovasculares, digestivas, y otras patologías, dependiendo de las condiciones patológicas. Por ejemplo, el receptor cálcico puede funcionar para detectar el aumento del calcio sanguíneo en las paratlroldes, suprimiendo entonces la secreción de la hormona paratlroldea (PTH) para corregir el nivel sanguíneo del calcio. Por lo tanto, para un activador del receptor cálcico, se espera un efecto de reducción del nivel cálcico sanguíneo. Se ha clarificado actualmente que cuando el activador del receptor cálcico se utiliza para tratar el hiperparatlroldlsmo secundario en un paciente de hemodiálisis, reduce el nivel de PTH sin elevar los niveles de fósforo y calcio.

Ya que un análisis funcional del receptor cálcico se ha llevado principalmente a cabo para la homeostasls del caldo, las aplicaciones se han focalizado principalmente hasta ahora sobre las enfermedades metabóllcas óseas, en las que está implicada la regulación cálcica.

Sin embargo, está claro a partir de los resultados del análisis de la expresión genética, etc., que el receptor cálcico está ampliamente distribuido en los organismos vivos, en otros órganos distintos al riñón o a la paratiroides (Documentos 2 y 3 no de patente), habiéndose propuesto la posibilidad de que el receptor cálcico esté implicado en varias funciones biológicas y en las causas de algunas patologías. Por ejemplo, se ha especulado que el receptor cálcico está implicado en las funciones del hígado, corazón, pulmón, tracto gastrointestinal, linfocitos y páncreas. Estos inventores han confirmado también que el receptor cálcico se expresa en una amplia diversidad tisular en los organismos vivientes, mediante el análisis de los ARN extraídos de cada uno de los tejidos murinos, utilizando RT- PCR. Considerando los puntos de vista anteriormente mencionados, las aplicaciones potenciales para los activadores e inhibidores del receptor cálcico, están aumentando rápidamente.

Además, se han informado como activadores de receptores cálcicos, además del calcio, cationes tales como un catión de gadolinio, péptidos básicos tales como poliarginina, poliaminas tales como espermina, aminoácidos como fenilalanina, y así sucesivamente (Documento 4 no de patente).

El Documento 5 no de patente informa de que el glutatión (y-Glu-Cys-Gly), un péptido de bajo peso molecular es un activador del receptor cálcico (es decir, posee acción activadora), pero no existen informes respecto a la posibilidad de que el glutatión podría ser efectivo para el tratamiento de la diarrea.

Tal como se ha mencionado anteriormente se han desarrollado como activadores del receptor cálcico, diversos activadores específicos. Sin embargo, sólo unos pocos de estos compuestos se encuentran en el organismo, y además, los compuestos que se encuentran en el organismo, muestran una actividad extremadamente baja. Por tanto, los medicamentos terapéuticos para varias patologías que contienen estos activadores, presentan problemas importantes en términos de efectos secundarios, permeabilidad y actividades. Por ejemplo, aunque se conoció que un aminoácido podría actuar sobre el receptor cálcico, la actividad del aminoácido era extremadamente baja. De este modo, la utilización de aminoácidos para activar el receptor, se consideró dificultosa. Además, tal como se ha mencionado antes, macromoléculas tales como la poliarginina se han informado como activadores, pero se cree que esta actividad se debe a la acción de un catión polivalente de una estructura no especificada. Dicho de otra forma, no se ha informado de que un péptido de una estructura específica sea útil como activador de un receptor cálcico.

La diarrea es una situación que se presenta cuando aumenta, durante la defecación, la hidratación en las heces, experimentándose por lo tanto, una pérdida de éstas, o su excreción en forma líquida. La diarrea es provocada por la inhibición de la absorción de humedad, debido a una alteración de la mucosa intestinal, el paso rápido del contenido del intestino, al activo movimiento peristáltico del intestino, y, por ejemplo, a una activación de la secreción del jugo intestinal a partir de la mucosa intestinal.

La diarrea se clasifica, basándose en su mecanismo o causa, en seis tipos: diarrea osmótica; diarrea secretora; diarrea exudativa; diarrea asociada con una anormalidad en la motilidad del tracto intestinal; diarrea debida a una anormalidad en el transporte activo; y otros, siendo importante la determinación del mecanismo o la causa de la diarrea, en el desarrollo del diagnóstico y de las estrategias terapéuticas.

La terapia habitual para la diarrea causada por una sustancia perjudicial, tal como un compuesto químico, toxina o bacteria infecciosa, es administrar un absorbente tal como caolín-pectina, que puede absorber la sustancia perjudicial. Además, el tratamiento para la diarrea causada por un aumento de la motilidad del tracto gastrointestinal, es administrar un medicamento que actúa sobre los nervios centrales y periféricos y da lugar a la suspensión de la motilidad del tracto gastrointestinal. Todavía más, cuando la diarrea es causada por la invasión e bacterias perjudiciales puede administrarse un agente antibiótico o antimicrobiano, teniendo en cuenta que deberá especificarse la bacteria.

Aunque, los medicamentos terapéuticos se han desarrollado dependiendo del mecanismo o causa de la diarrea, todavía no se ha informado de medicamentos terapéuticos que se basen en el mecanismo del equilibrio electrolítico en el tracto gastrointestinal. Un medicamento terapéutico para la diarrea basado en la función fisiológica inherente al tracto gastrointestinal, puede constituir un nuevo medicamento terapéutico nuevo potente en términos de función y seguridad. Por tanto, puede proporcionarse un medicamento seguro para la diarrea.

El Documento 6 no de patente menciona la posibilidad de que un activador del receptor cálcico puede servir como un medicamento terapéutico para la diarrea, pero no da a entender si el receptor cálcico tiene actualmente un efecto profiláctico o terapéutico. El documento no de patente menciona asimismo que el activador del receptor cálcico no se absorbe de forma deseable en el organismo desde el punto de vista de las razones de seguridad, pero no dilucida la estructura del compuesto.

Documento 1 no de patente: Nature, 1993, Vol. 366 (6455), pp. 575-58 Documento 2 no de patente: J. Endrocrinol., 2, Vol. 165 (2), pp. 173-77 Documento 3 no de patente: Eur. J. Pharmacol., 22, Vol. 447 (2-3), pp. 271-278.

Documento 4 no de patente: Cell Calcium, 24, Vol. 35 (3), pp. 29-216.

Documento 5 no de patente: J. Biol. Chem., 26, Vol. 281 (13), pp. 8864-887.

Documento 6 no de patente: Proc. Nati. Acad. Sc¡. USA, 26, Vol. 13 (25), pp. 939-9397.

Exposición de la invención

Problema que debe ser resuelto por la Invención.

Constituye un aspecto de la presente invención proporcionar un agente profiláctico o terapéutico para la diarrea, que es muy seguro en el organismo.

Medios para resolver el problema

Los inventores de esta Invención han investigado un activador del receptor cálcico. Como resultado, encontraron que algunos péptldos poseen una acción actlvadora del receptor cálcico. Los inventores encontraron también que un compuesto que posea una acción actlvadora del receptor del calcio, puede constituir un medicamento terapéutico para la diarrea.... [Seguir leyendo]

1. Agente, que comprende un compuesto que posee una acción activadora del receptor cálcico para su utilización en un procedimiento destinado al tratamiento profiláctico o terapéutico de la diarrea,

en el que el compuesto se selecciona de entre un péptido o un derivado peptídico,

en el que el péptido es de un tipo o de dos, o más, seleccionados de entre el grupo constituido por y-Glu-X-Gly (X representa un aminoácido o un derivado de aminoácido), y-Glu-Val-Y (Y representa un aminoácido o un derivado de aminoácido), y-Glu-Ala, y-Glu-Gly, y-Glu-Cys, y-Glu-Met, y-Glu-Thr, y-Glu-Val, y-Glu-Orn, Asp-Gly, Cys-Gly, Cys- Met, Glu-Cys, Gly-Cys, Leu-Asp, y-Glu-Met(O), y-Glu-y-Glu-Val, y-Glu-Val-Nhb, y-Glu-Val-ol, y-Glu-Ser, y-Glu-Tau, y-Glu-Cys(S-Me)(), y-Glu-Leu, y-Glu-lle, y-Glu-t-Leu, y y-Glu-Cys(S-Me), y

en el que el derivado peptídico presenta una estructura de la fórmula siguiente (3):

Y-GIu-X-CH(Z)C2H...(3)

en el que X representa un aminoácido o un derivado de aminoácido y Z representa H o CH3.

2. Agente para la utilización según la reivindicación 1, en el que X representa Cys(SNO), Cys(S-alilo), Gly, Cys(S- Me), Cys, Abu, t-Leu, Cíe, Aib, Pen o Ser, e Y representa Gly, Val, Glu, Lys, Phe, Ser, Pro, Arg, Asp, Met, Thr, His, Orn, Asn, Cys o Gln.

3. Agente para la utilización según la reivindicación 1 o 2, en el que el péptido es y-Glu-Val-Gly o y-Glu-t-Leu-Gly.

4. Compuesto, que presenta una estructura de la fórmula siguiente (3):

y-Glu-X-CH(Z)C2H...(3)

en el que X representa un aminoácido o un derivado de aminoácido, y Z representa CH3; o en el que X representa t-Leu o Abu y Z representa H.

5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que X representa t-Leu o Abu y Z representa Chb-

6. Compuesto según la reivindicación 4 o 5, que se selecciona de entre el grupo constituido por y-Glu-Val-Gly A, y- Glu-t-Leu-GIyA, Y-Glu-Abu-GIyA, y-Glu-Val-LacA, y-Glu-t-Leu-LacA, y y-Glu-Abu-LacA.

7. Compuesto, que está representado por y-Glu-t-Leu-Gly.