Agente para aumentar el efecto antitumoral que comprende una preparación de liposoma de oxaliplatino y agente antitumoral que comprende la preparación de liposoma.

Agente antitumoral que comprende en combinación una preparación de liposoma obtenible encapsulando oxaliplatino en un liposoma,

y un fármaco de combinación que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico.

Agente para aumentar el efecto antitumoral que comprende una preparación de liposoma de oxaliplatino y agente antitumoral que comprende la preparación de liposoma.

Campo técnico La presente invención se refiere a un agente para aumentar el efecto antitumoral que comprende una preparación de liposoma de oxaliplatino. La presente invención se refiere además a un agente antitumoral que comprende la preparación de liposoma.

Antecedentes de la técnica Hasta el momento se han desarrollado y utilizado en el campo médico muchos agentes anticancerosos. Por ejemplo, el tegafur es un agente anticanceroso que resulta activado in vivo y que libera gradualmente la forma activa, es decir, 5-fluorouracilo (en adelante denominado "5-FU") , reduciendo de esta manera la toxicidad o los efectos secundarios presentados por el 5-FU. Un fármaco de combinación que contenga los tres agentes farmacéuticos tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico (nombre comercial: TS-1, proporción molar de tegafur/gimeracilo/oteracilo potasio=1:0, 4:1, fabricado por Taiho Pharmaceutical Co., Ltd., este fármaco de combinación se denomina en adelante TS-1) presenta un efecto antitumoral más fuerte debido a que el gimeracilo inhibe la degradación del 5-FU. En esta preparación, debido a que el oteracilo potásico inhibe específicamente la aparición de la toxicidad gastrointestinal probablemente acompañada por la potenciación del efecto antitumoral conseguido por los dos agentes farmacéuticos, es decir, el tegafur y el gimeracilo, se incrementa de esta manera el efecto terapéutico. Por lo tanto, TS-1 contribuye al tratamiento de diversos tumores malignos (documento de patente nº 1) .

Sin embargo, todavía se considera necesario descubrir agentes y métodos terapéuticos que presenten efectos terapéuticos más fuertes y resulten suficientes para prolongar la supervivencia de los pacientes de cáncer. Se ha intentado la administración de quimioterapia de combinación de diversos agentes (terapia de combinación) cuyo mecanismo de acción de efecto antitumoral y/o efectos secundarios sean diferentes, con el fin de mejorar el efecto terapéutico y algunas terapias de combinación contribuyen realmente a la mejora del tratamiento del cáncer (ver, por ejemplo, los documentos de patente nº 2, 3 y 4) . Por ejemplo, el oxaliplatino muestra un efecto antitumoral reducido al utilizarlo solo y por lo tanto se utiliza en combinación con otros agentes farmacéuticos. La terapia de combinación con 5-fluorouracilo y folinato (en adelante el folinato se denomina LV) (FOLFOX) se utiliza comúnmente en todo el mundo (ver, por ejemplo, los documentos no de patente nº 1, 2 y 3) . Sin embargo, la aplicación de FOLFOX es complicada y los periodos prolongados de 5-FU mediante infusión reduce la CdV del paciente debido a las restricciones físicas que acompañan a la infusión intravenosa continua, además de los elevados costes médicos. Por lo tanto, se están realizando desarrollos de mejores terapias de combinación con oxaliplatino en todo el mundo. A título de ejemplo, se informa de que una terapia de combinación de oxaliplatino y capecitabina (nombre comercial: Xeloda) , que es una pirimidina fluorada oral (XELOX) , proporciona un efecto antitumoral prácticamente idéntico a FOLFOX (ver, por ejemplo, el documento no de patente nº 4) . Como nuevo enfoque se ha indicado que TS-1 y oxaliplatino proporcionan un efecto antitumoral notable, tal como en este caso, que presenta una eficacia terapéutica superior al caso de oxaliplatino en combinación con capecitabina (documento de patente nº 5) . Sin embargo, todavía se requiere un efecto terapéutico más potente.

Tal como se ha mencionado anteriormente, el oxaliplatino muestra un efecto antitumoral reducido en el caso de que se utilice individualmente y uno de los motivos es una baja acumulación del agente en el tejido tumoral. Al administrar un agente antitumoral, puede desaparecer rápidamente de la circulación sanguínea o distribuirse a órganos sanos; por lo tanto, el agente antitumoral no se acumula en el tejido tumoral eficazmente. Por lo tanto, muchos agentes antitumorales no siempre pueden mostrar una actividad antitumoral suficiente y con frecuencia afectan indeseablemente a tejidos normales (efectos secundarios) , causando toxicidad crítica. El incremento de la eficacia de los agentes antitumorales es un importante objetivo en las quimioterapias actuales del cáncer y se desea fuertemente el desarrollo de un sistema de administración de fármaco (SAF) mediante el cual los fármacos puedan acumularse eficazmente en el tumor.

El liposoma es una vesícula cerrada que comprende fosfolípidos, que proceden de material biológico como componente principal. Por lo tanto, los liposomas muestran bajas toxicidad y antigenicidad al administrarlos en un cuerpo vivo. Además, algunos informes indican que el encapsulado de fármacos en liposomas permite el control de su estabilidad en la sangre y la distribución biológica, resultando en una eficiencia de administración mejorada de su carga en los tejidos diana (documentos de patente nº 6, 7 y 8 y documento no de patente nº 5) . También es conocido que algunas vesículas, tales como el liposoma, que presenta un tamaño de partícula de entre 100 y 200 nm, se acumulan eficazmente en el tumor debido a que los vasos angiogénicos presentes en el tumor muestran una permeabilidad relativamente elevada en comparación con los vasos sanguíneos en el tejido sano (documento no de patente nº 6) . El documento nº WO 2007/099377 da a conocer oxaliplatino encapsulado en un liposoma y métodos para la preparación del mismo.

Documento de patente nº 1: patente japonesa nº 2614164.

Documento de patente nº 2: patente japonesa nº 2557303. Documento de patente nº 3: publicación de patente japonesa no examinada nº 1996-169825. Documento de patente nº 4: publicación de patente japonesa no examinada nº 2002-205945. Documento de patente nº 5: WO2005/120480.

Documento de patente nº 6: WO95/24201. Documento de patente nº 7: patente japonesa nº 3415131. Documento de patente nº 8: publicación de patente japonesa no examinada nº 2006-248978. Documento no de patente nº 1: Journal of Clinical Oncology 22:23-30, 2004. Documento no de patente nº 2: Journal of Clinical Oncology 21:2059-2069, 2003.

Documento no de patente nº 3: Journal of Clinical Oncology 18:2938-2947, 2000. Documento no de patente nº 4: Journal of Clinical Oncology 22:2084-2091, 2004. Documento no de patente nº 5: Journal of Liposome Research 4:667-687, 1994. Documento no de patente nº 6: Drug Deliver y System 14:433-447, 1999.

Exposición de la invención Problema que debe resolver la invención Un objetivo principal de la invención es aumentar el efecto antitumoral de un fármaco de combinación que comprende tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico sin incrementar la toxicidad. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un agente y un kit antitumorales que muestran un efecto antitumoral más elevado que un agente antitumoral que comprende tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico en combinación con oxaliplatino.

Medios para resolver el problema A partir del estado actual de la técnica descrito anteriormente, se realizó una investigación exhaustiva para desarrollar un método para tratar el cáncer, que contribuye fuertemente a prolongar la supervivencia de los pacientes. Como resultado, se ha desarrollado un liposoma que contiene 1-OHP, que es una preparación de liposoma que encapsula establemente un complejo de platino, el cis-oxalato (1R, 2R-diaminociclohexano) de platino (II) (nombre genérico: oxaliplatino; nombre comercial: Eloxatin o Elplat, en adelante denominado 1-OHP) y que presenta un tamaño de partícula convenientemente ajustado. Los efectos antitumorales de un fármaco de combinación que comprende tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico pueden mejorarse notablemente mediante la combinación con liposomas que contienen 1-OHP, sin incrementar los efectos secundarios. La presente invención se ha llevado a cabo basándose en estos nuevos resultados.

En particular, la presente invención proporciona un potenciador del efecto antitumoral, un agente antitumoral, un kit de agente antitumoral, etc., tal como se indica a continuación.

Ã?tem 1. Un agente antitumoral que comprende en combinación una preparación de liposoma que encapsula 40 oxaliplatino en un liposoma y un fármaco de combinación que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico.

Ã?tem 2. El agente antitumoral según el Ã?tem 1, en el que por lo menos un componente lipídico que constituye el liposoma es fosfolípido.

Ã?tem 3. El agente antitumoral según el Ã?tem 2, en el que la superficie de membrana del liposoma... [Seguir leyendo]

1. Agente antitumoral que comprende en combinación una preparación de liposoma obtenible encapsulando oxaliplatino en un liposoma, y un fármaco de combinación que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico. 5

2. Agente antitumoral según la reivindicación 1, en el que por lo menos un componente lipídico que constituye el liposoma es un fosfolípido.

3. Agente antitumoral según la reivindicación 2, en el que la superficie de membrana del liposoma es modificada 10 con polietilenglicol, poliglicerina o lípido catiónico.

4. Agente antitumoral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el oxalipaltino se utiliza en una proporción de 0, 1 a 5 moles por 1 mol de tegafur.

5. Agente antitumoral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el gimeracilo se utiliza en una proporción de 0, 1 a 5 moles por 1 mol de tegafur, y el oteracilo potásico se utiliza en una proporción de 0, 1 a 5 moles por 1 mol de tegafur en el fármaco de combinación que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico.

6. Agente antitumoral según la reivindicación 1, en el que el agente antitumoral se forma como un kit que comprende una preparación de liposoma que contiene oxaliplatino y un fármaco de combinación que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico.

7. Agente antitumoral según la reivindicación 1, en el que la preparación de liposoma se administra por vía intravenosa, intraperitoneal, intramuscular o subcutánea, y el fármaco de combinación que contiene tegafur, 25 gimeracilo y oteracilo potásico se administra por vía oral.

8. Preparación de liposoma obtenible encapsulando oxaliplatino en un liposoma para la utilización como un agente antitumoral con un fármaco de combinación que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico.

9. Preparación de liposoma según la reivindicación 8, en la que por lo menos un componente lipídico que constituye el liposoma es un fosfolípido.

10. Preparación de liposoma según la reivindicación 9, en la que la superficie de membrana del liposoma es modificada con polietilenglicol, poliglicerina o lípido catiónico. 35

11. Preparación de liposoma según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en la que se utiliza oxaliplatino en una proporción de 0, 1 a 5 moles por 1 mol de tegafur.

12. Preparación de liposoma según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en la que se utiliza gimeracilo en una

proporción de 0, 1 a 5 moles por 1 mol de tegafur, y se utiliza oteracilo potásico en una proporción de 0, 1 a 5 moles por 1 mol de tegafur, en el fármaco de combinación que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico.

13. Utilización de una preparación de liposoma obtenible encapsulando oxaliplatino en un liposoma, y un fármaco de combinación que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico para producir un agente antitumoral. 45

14. Utilización de una preparación de liposoma que contiene oxaliplatino encapsulado en un liposoma para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del cáncer con un fármaco de combinación que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico, en la que una dosis eficaz de la preparación de liposoma y una dosis eficaz del fármaco de combinación que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico deben administrarse a un paciente 50 con cáncer.

15. Fármaco de combinación que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico y una preparación de liposoma que contiene oxaliplatino encapsulado en un liposoma para la utilización en el tratamiento del cáncer, en el que una dosis eficaz de la preparación de liposoma y del fármaco de combinación que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo 55 potásico debe administrarse a un paciente con cáncer.

16. Agente antitumoral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, preparación de liposoma según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, utilización de una preparación de liposoma según la reivindicación 13 o 14, o fármaco de combinación según la reivindicación 15, 60 en los que la preparación de liposoma debe administrarse separada o conjuntamente con el fármaco de combinación que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico.