Agente antitumoral, kit y método de tratamiento del cáncer.

Preparación antitumoral que comprende una combinación de

(1) un fármaco de combinación de tegafur/gimeracilo/ oteracilo potásico,

(2) por lo menos un ingrediente seleccionado de entre el grupo que consiste en ácido folínico y sales farmacológicamente aceptables del mismo, y

(3) cis-oxalato(1R,2R-diaminociclohexano)platino (II).

Agente antitumoral, kit y método de tratamiento del cáncer.

Campo técnico

La presente invención se refiere a una preparación antitumoral que utiliza una nueva combinación de agentes antitumorales, a un kit para el tratamiento del cáncer y a una utilización para el tratamiento del cáncer destinada a incrementar los efectos antitumorales.

Antecedentes de la técnica Se ha llevado a cabo una investigación y un desarrollo activos de agentes antitumorales y se utilizan clínicamente una diversidad de potentes agentes antitumorales en el tratamiento de los tumores malignos. El tegafur, por ejemplo, es un fármaco que resulta activado in vivo y que libera gradualmente el principio activo, el 5-fluorouracilo (en adelante denominado "5-FU") , reduciendo de esta manera la toxicidad o efectos secundarios del 5-FU.

También se conoce un fármaco de combinación de tegafur y uracilo (nombre comercial: UFT, tegafur:uracilo (proporción molar) =1:4, fabricado por Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.) . Típicamente el 5-FU resulta rápidamente metabolizado in vivo e inactivado; sin embargo, este fármaco de combinación muestra efectos antitumorales significativamente incrementados en comparación con la utilización de tegafur solo, debido a que el uracilo, que no presenta actividad antitumoral por sí mismo, inhibe la inactivación del 5-FU.

También se conoce una combinación de tres fármacos de tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico (nombre comercial: TS-1, tegafur:gimeracilo:oteracilo potásico (proporción molar) =1:0, 4:1, fabricado por Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.) . Este fármaco de combinación incrementa adicionalmente los efectos antitumorales debido a que el gimeracilo presenta una acción inhibidora de la descomposición de 5-FU aproximadamente 200 veces superior a la del uracilo. Además, este fármaco de combinación muestra efectos terapéuticos mejorados, ya que el oteracilo potásico inhibe específicamente un potencial incremento de la toxicidad gastrointestinal causado por los efectos antitumorales incrementados proporcionados por el tegafur y el gimeracilo (literatura de patente nº 1) . De esta manera, UFT y TS-1 contribuyen al tratamiento de diversos tumores malignos.

Sin embargo, todavía existe una necesidad de fármacos y métodos terapéuticos que proporcionen efectos terapéuticos adicionalmente mejorados de manera que se prolongue adicionalmente la supervivencia de los pacientes de cáncer. Con este fin se han realizado esfuerzos (terapias de combinación) para mejorar los resultados terapéuticos mediante la administración en combinación de una pluralidad de fármacos que presentan diferentes mecanismos de expresión de la acción antitumoral y que presentan diferentes efectos secundarios. Por ejemplo, se ha dado a conocer que la utilización de ácido folínico o una sal del mismo en combinación con un agente antitumoral que contiene un fármaco de combinación de tegafur y uracilo, o una combinación de tres fármacos de tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico puede incrementar significativamente los efectos antitumorales de la preparación antitumoral sin incrementar la toxicidad, contribuyendo de esta manera a mejorar los resultados terapéuticos (ver, por ejemplo, las referencias de patente nº 2 a nº 6) . Por ejemplo, el oxaliplatino, que muestra efectos antitumorales reducidos al utilizarlo solo, se utiliza con otros agentes farmacéuticos en terapias de combinación. Las terapias de combinación que utilizan oxaliplatino conjuntamente con 5-fluorouracilo y folinato de calcio (FOLFOX) se aplican comúnmente en todo el mundo (ver, por ejemplo, las referencias no de patente nº 1, nº 2 y nº 3) . Sin embargo, debido a sus complicados procedimientos, FOLFOX plantea problemas, tales como una menor calidad de vida (CDV) de los pacientes debido a las restricciones que acompañan a la infusión continua, y elevados costes médicos. Por lo tanto, se ha buscado desarrollar mejores terapias de combinación con oxaliplatino en todo el mundo. Un ejemplo de ello es una terapia de combinación con oxaliplatino conjuntamente con capecitabina, que es un agente anticáncer basado en pirimidina fluorada oral (nombre comercial: Xeroda) . Se ha informado de que esta terapia de combinación (XELOX) proporciona efectos antitumorales sustancialmente equivalentes a los de FOLFOX (ver la referencia no de patente nº 4) . Además, un nuevo enfoque en el que se utiliza oxaliplatino con TS-1 está indicado como método terapéutico que potencia significativamente los efectos antitumorales y que muestra una elevada eficacia incluso en comparación con la eficacia que resulta de la utilización combinada de oxaliplatino y capecitabina (ver referencia de patente nº 7) . Sin embargo, con el fin de prolongar la supervivencia de los pacientes, todavía existe una necesidad de desarrollar una preparación farmacéutica y un método terapéutico que proporcionen efectos terapéuticos adicionalmente incrementados.

Listado de referencias Literatura de patentes LTP 1: publicación de patente japonesa nº 2614164

LTP 2: publicación de patente japonesa nº 2557303

LTP 3: documento WO 2004/081012

LTP 4: publicación de patente japonesa no examinada nº 8-169825

LTP 5: publicación de patente japonesa no examinada nº 2002-205945

LTP 6: patente US nº 6.602.870

LTP 7: documento WO 2005/120480

Literatura no de patentes LTNP 1: Journal of Clinical Oncology 22:22-30, 2004

LTNP 2: Journal of Clinical Oncology 21:2059-2069, 2003

LTNP 3: Journal of Clinical Oncology 18:2938-2947, 2000

LTNP 4: Journal of Clinical Oncology 22:2084-2091, 2004

Breve descripción de la invención Problema técnico Un objetivo principal de la invención consiste en proporcionar una preparación antitumoral, un kit y una utilización médica en un método para el tratamiento de cáncer que muestra excelentes efectos terapéuticos mediante la utilización combinada de un fármaco de combinación de tegafur/gimeracilo/oteracilo potásico y otras preparaciones farmacéuticas.

Solución al problema A partir del estado actual de la técnica expuesto anteriormente, se ha estudiado una nueva terapia de combinación que utiliza una combinación de tres fármacos de tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico conjuntamente con otros agentes farmacéuticos, con el fin de desarrollar un método para el tratamiento del cáncer que contribuye a prolongar adicionalmente la supervivencia de los pacientes. Como resultado, se ha descubierto que la utilización de la combinación de tres fármacos con por lo menos un ingrediente seleccionado de entre el grupo que consiste en ácido folínico y sales farmacológicamente aceptables del mismo (en adelante denominadas LV) y un complejo platinoso, es decir, cis-oxalato (1R, 2R-diaminociclohexano) platino (II) (nombre genérico: oxaliplatino, nombres comerciales: Eloxatin y Elplat, en adelante denominado 1-OHP) , incrementa significativamente los efectos antitumorales sin agravar los efectos secundarios. Además, se ha determinado que el efecto de inhibición del crecimiento tumoral alcanzado con dicha nueva terapia de combinación es superior al de las quimioterapias estándares para el cáncer de colon que se han utilizado anteriormente. La presente invención se ha llevado a cabo basándose en estos resultados.

En resumen, la invención proporciona una preparación antitumoral, un kit de preparación antitumoral, su utilización para el tratamiento del cáncer, según se expone a continuación.

Punto 1.

Una preparación antitumoral que comprende una combinación de:

(1) un fármaco de combinación de tegafur/gimeracilo/oteracilo potásico,

(2) por lo menos un ingrediente seleccionado de entre el grupo que consiste en ácido folínico y sales farmacológicamente aceptables del mismo, y

(3) cis-oxalato (1R, 2R-diaminociclohexano) platino (II) .

Punto 2.

La preparación antitumoral según el punto 1, que se encuentra en una forma farmacéutica que comprende una pluralidad de agentes farmacéuticos, conteniendo cada uno uno o una combinación deseada de los principios activos siguientes: (1) un fármaco de combinación de tegafur/gimeracilo/oteracilo potásico, (2) por lo menos un ingrediente seleccionado de entre el grupo que consiste en ácido folínico y sales farmacológicamente aceptables del mismo, y (3) cis-oxalato (1R, 2R-diaminociclohexano) platino (II) , o que se encuentra en una forma farmacéutica que comprende un único agente farmacéutico que contiene la totalidad de los principios activos.

Punto 3.

La preparación antitumoral según el punto 2, que se encuentra en una forma farmacéutica que comprende: (1) un fármaco de combinación de tegafur/gimeracilo/oteracilo... [Seguir leyendo]

1. Preparación antitumoral que comprende una combinación de

(1) un fármaco de combinación de tegafur/gimeracilo/oteracilo potásico,

(2) por lo menos un ingrediente seleccionado de entre el grupo que consiste en ácido folínico y sales farmacológicamente aceptables del mismo, y

(3) cis-oxalato (1R, 2R-diaminociclohexano) platino (II) .

Preparación antitumoral según la reivindicación 1, que se encuentra en una forma farmacéutica que comprende una pluralidad de agentes farmacéuticos, cada uno de los cuales contiene uno o una combinación deseada de principios activos: (1) un fármaco de combinación de tegafur/gimeracilo/oteracilo potásico, (2) por lo menos un ingrediente seleccionado de entre el grupo que consiste en ácido folínico y sales farmacológicamente aceptables del mismo, y (3) cis-oxalato (1R, 2R-diaminociclohexano) platino (II) ; o que se encuentra en una forma farmacéutica que comprende un único agente farmacéutico que contiene la totalidad de los principios activos.

3. Preparación antitumoral según la reivindicación 2, que se encuentra en una forma farmacéutica que comprende (1) un fármaco de combinación de tegafur/gimeracilo/oteracilo potásico, (2) un agente farmacéutico que contiene, como principio activo, por lo menos un ingrediente seleccionado de entre el grupo que consiste en ácido folínico y sales farmacológicamente aceptables del mismo, y (3) un agente farmacéutico que contiene cis-oxalato (1R, 2Rdiaminociclohexano) platino (II) como principio activo.

4. Preparación antitumoral según la reivindicación 1, que se encuentra en una forma farmacéutica que comprende (1) un agente farmacéutico que contiene, como principios activos, tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico, y por lo menos un ingrediente seleccionado de entre el grupo que consiste en ácido folínico y sales farmacológicamente aceptables del mismo; y (2) un agente farmacéutico que contiene cis-oxalato (1R, 2R-diaminociclohexano) platino (II) como principio activo.

5. Preparación antitumoral según la reivindicación 1, en la que el fármaco de combinación de tegafur/gimeracilo/oteracilo potásico comprende tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico en una proporción molar de 1:0, 4:1.

6. Preparación antitumoral según la reivindicación 1, en la que las proporciones de los principios activos son tales que, por cada mol de tegafur, la proporción de gimeracilo es de 0, 1 a 5 moles; la proporción de oteracilo potásico es de 0, 1 a 5 moles; la proporción de dicho por lo menos un ingrediente seleccionado de entre el grupo que consiste en ácido folínico y sales farmacológicamente aceptables del mismo es de 0, 01 a 10 moles; y la proporción de cisoxalato (1R, 2R-diaminociclohexano) platino (II) es de 0, 1 a 5 moles.

7. Preparación antitumoral según la reivindicación 6, en la que la proporción molar de los principios activos es tal que tegafur/gimeracilo/oteracilo potásico/dicho por lo menos un ingrediente seleccionado de entre el grupo que consiste en ácido folínico y sales farmacológicamente aceptables del mismo/cis-oxalato (1R, 2Rdiaminociclohexano) platino (II) = 1:0, 4:1:0, 01 a 10:0, 1 a 5.

8. Preparación antitumoral según la reivindicación 1, en la que el fármaco de combinación de tegafur/gimeracilo/oteracilo potásico y un agente farmacéutico que contiene, como principio activo, por lo menos un ingrediente seleccionado de entre el grupo que consiste en ácido folínico y sales farmacológicamente aceptables del mismo, son administrados por vía oral; y un agente farmacéutico que contiene cis-oxalato (1R, 2Rdiaminociclohexano) platino (II) como principio activo se administra por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea.

9. Preparación antitumoral según la reivindicación 1, en la que la preparación antitumoral se administra de manera que la dosis de tegafur del fármaco de combinación de tegafur/gimeracilo/oteracilo potásico es de 40 mg/m2/bid; la dosis de dicho por lo menos un ingrediente seleccionado de entre el grupo que consiste en ácido folínico y sales farmacológicamente aceptables del mismo es de 25 mg/cuerpo/bid y la dosis de cis-oxalato (1R, 2Rdiaminociclohexano) platino (II) es de 85 mg/m2.

10. Preparación antitumoral según la reivindicación 1, en la que el cis-oxalato (1R, 2R-diaminociclohexano) platino (II) se administra mediante infusión intravenosa por goteo, y el fármaco de combinación de tegafur/gimeracilo/oteracilo potásico y dicho por lo menos un ingrediente seleccionado de entre el grupo que consiste en ácido folínico y sales farmacológicamente aceptables del mismo se administran por vía oral; y en la que el cis-oxalato (1R, 2Rdiaminociclohexano) platino (II) se administra en una dosis de 85 mg/m2 el día uno, y el fármaco de combinación de tegafur/gimeracilo/oteracilo potásico y dicho por lo menos un ingrediente seleccionado de entre el grupo que consiste en ácido folínico y sales farmacológicamente aceptables del mismo se administran en dosis de 40 mg/m2/bid (calculadas como la cantidad de tegafur) y de 25 mg/cuerpo/bid, respectivamente, desde el día uno durante una semana.

11. Preparación antitumoral según la reivindicación 1, en la que la preparación antitumoral es un kit que comprende:

(1) un fármaco de combinación de tegafur/gimeracilo/oteracilo potásico, (2) un agente farmacéutico que contiene por lo menos un ingrediente seleccionado de entre el grupo que consiste en ácido folínico y sales farmacológicamente aceptables del mismo, y (3) un agente farmacéutico que contiene cis-oxalato (1R, 2R-diaminociclohexano) platino (II) .

12. Kit que comprende una combinación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento del cáncer en un mamífero, que comprende: (a) una composición antitumoral que contiene tegafur en una cantidad terapéuticamente eficaz, gimeracilo en una cantidad eficaz para incrementar los efectos antitumorales, y oteracilo potásico en una cantidad eficaz para reducir los efectos secundarios; (b) una composición que contiene por lo menos un ingrediente seleccionado de entre el grupo que consiste en ácido folínico y sales farmacológicamente aceptables del mismo en una cantidad eficaz para incrementar los efectos antitumorales, y (c) una composición que contiene cisoxalato (1R, 2R-diaminociclohexano) platino (II) en una cantidad eficaz para incrementar los efectos antitumorales.

13. Kit según la reivindicación 12, en el que se administra cis-oxalato (1R, 2R-diaminociclohexano) platino (II) mediante infusión intravenosa por goteo, y el fármaco de combinación de tegafur/gimeracilo/oteracilo potásico y dicho por lo menos un ingrediente seleccionado de entre el grupo que consiste en ácido folínico y sales farmacológicamente aceptables del mismo se administran por vía oral; y en el que el cis-oxalato (1R, 2R-diaminociclohexano) platino (II) se administra en una dosis de 85 mg/m2 el día uno, y el fármaco de combinación de tegafur/gimeracilo/oteracilo potásico y dicho por lo menos un ingrediente seleccionado de entre el grupo que consiste en ácido folínico y sales farmacológicamente aceptables del mismo se administran en dosis de 40 mg/m2/bid (calculadas como la cantidad de tegafur) y 25 mg/cuerpo/bid, respectivamente, desde el día uno durante una semana.

14. Utilización de por lo menos un ingrediente seleccionado de entre el grupo que consiste en ácido folínico y sales farmacológicamente aceptables del mismo, y cis-oxalato (1R, 2R-diaminociclohexano) platino (II) , para la producción de una preparación antitumoral que presenta unos efectos antitumorales incrementados, en la producción de una preparación antitumoral que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco de combinación de tegafur/gimeracilo/oteracilo potásico.

15. Utilización de por lo menos un ingrediente seleccionado de entre el grupo que consiste en ácido folínico y sales farmacológicamente aceptables del mismo, y cis-oxalato (1R, 2R-diaminociclohexano) platino (II) , para la producción de un potenciador del efecto antitumoral que incrementa los efectos antitumorales de una preparación antitumoral que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco de combinación de tegafur/gimeracilo/oteracilo potásico.

16. Composición para su utilización en el tratamiento del cáncer, que comprende (1) un fármaco de combinación de tegafur/gimeracilo/oteracilo potásico en una cantidad terapéuticamente eficaz; (2) por lo menos un ingrediente seleccionado de entre el grupo que consiste en ácido folínico y sales farmacológicamente aceptables del mismo en una cantidad eficaz para incrementar los efectos antitumorales; y (3) cis-oxalato (1R, 2R-diaminociclohexano) platino

(II) en una cantidad eficaz para incrementar los efectos antitumorales.