2-aminooxazolinas como ligandos de TAAR1.

Un compuesto de la fórmula**Fórmula**

en la que C1-7

R1 es arilo o heteroarilo,

dichos grupos arilo y heteroarilo pueden estar sin sustituir o sustituidos de una a tres veces por sustituyentes

elegidos entre el grupo formado por cicloalquilo, fenilo, feniloxi, bencilo, benciloxi, halógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, heteroarilo, piperidin-1-ilo o por alquilo C1-7 sustituido por halógeno, o es arilo o heteroarilo, en los que por lo menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por deuterio o tritio;

R2 es hidrógeno, alquilo C1-7 o es bencilo sin sustituir o sustituido por alcoxi C1-7 o halógeno; o

R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un 2,3-dihidroindol-1-ilo o 3,4-dihidro-quinolin-1-ilo;

R3 es hidrógeno o alquilo C1-7;

o las sales de adición de ácido farmacéuticamente idóneas del mismo.

2-aminooxazolinas como ligandos de TMR1 La invención se refiere a compuestos de la fórmula

en la que

R1 es arilo o heteroarilo, dichos grupos arilo y heteroarilo pueden estar sin sustituir o sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por clcloalqullo, fenllo, fenlloxi, bencilo, benciloxl, halógeno, alquilo C1-7, alcoxl C1-7, heteroarilo, piperidin-1 -ilo o por alquilo C1-7 sustituido por halógeno, o es arilo o heteroarilo, en los que por lo menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por deuterio o tritio;

R2 es hidrógeno, alquilo C1-7 o es bencilo sin sustituir o sustituido por alcoxi o halógeno; o

R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un 2,3-d¡h¡droindol-1-ilo o 3,4-dihidro-quinolin-1 -ilo;

R3 es hidrógeno o alquilo C1.7;

o a las sales de adición de ácido farmacéuticamente Idóneas de los mismos.

La invención incluye todas las mezclas racémlcas, todos sus enantiómeros conespondientes y/o Isómeros ópticos.

La presente invención abarca además a todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula I.

Ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I tienen una buena afinidad con los receptores asociados con las aminas trazas (TAAR), en especial con el TAAR1.

La EP 167459A decribe compuestos similares con actividad sobre el receptor adrenérgico. Los compuestos Individualizados descritos en este documento carecen del enlace amino-metilo NR2-CH2" como se muestra en el presente Invento.

Los compuestos pueden utilizarse para el tratamiento de los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hlperactivldad con déficit de atención (ADHD), los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos como es la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas como es la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos como es la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, el abuso de sustancias y los trastornos metabólicos como son los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y la malfunción de la temperatura corporal, la homeostasis, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano y los trastornos cardiovasculares.

Se han publicado algunos de los efectos fisiológicos (es decir, efectos cardiovasculares, hipotensión, inducción de la sedación), atribúteles a compuestos, que pueden fijarse sobre receptores adrenérgicos (WO 2/7695, WO 97/12874 o EP 717 37). Estos efectos fisiológicos pueden considerarse como efectos secundarios indeseables en el caso de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, ya mencionadas antes. Es deseable, por tanto, obtener medicamentos que tengan selectividad para el receptor TAAR1 frente a receptores adrenérgicos. Los objetos de la presente invención presentan selectividad para el receptor TAAR1 sobre los receptores adrenérgicos, en particular una buena selectividad con respecto a los receptores adrenérgicos alfal y alfa2 humanos y murinos.

Las aminas biogénicas clásicas (serotonina, norepinefrina, epinefrina, dopamina, histamina) desempeñan papeles importantes como neurotransmisores del sistema nervioso central y periférico [1], Su síntesis y almacenaje así como su degradación o su reabsorción después de la liberación son procesos estrechamente regulados. Se sabe que el desequilibrio del nivel de las aminas biogénicas provoca alteraciones de la función cerebral en muchos estados patológicos [2-5], Un segundo grupo de compuestos amina endógena, también llamados aminas trazas (TA) se solapa significativamente con las aminas biogénicas clásicas en lo tocante a la estructura, el metabolismo y la localización subcelular. Las TA incluyen a la p-tiramina, p-feniletilamina, triptamina y octopamina, y están presentes en el sistema nervioso de los mamíferos en niveles por general inferiores a los niveles de las aminas biogénicas clásicas [6],

Su desregulación se ha asociado con varias enfermedades psiquiátricas, por ejemplo la esquizofrenia y la depresión [7] y con otros estados patológicos, por ejemplo el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, el dolor de cabeza de tipo migraña, la enfermedad de Parkinson, el abuso de sustancias y los trastornos de ingestión de comida [8,9],

A largo plazo, se ha lanzado solamente la hipótesis de que existen los receptores específicos de las TA sobre la base de los sitios de fijación de las TA de alta afinidad y anatómicamente discretos en el SNC de los humanos y de otros mamíferos [1,11]. Por consiguiente, se cree que los efectos farmacológicos de las TA está mediados por el mecanismo bien conocido de las aminas biogénicas clásicas, ya sea disparando su liberación, inhibiendo su reabsorción, ya sea reaccionando de forma cruzadas con sus sistemas receptores [9,12,13], Este punto de vista ha cambiado significativamente a raíz de la reciente identificación de diversos miembros de un nuevo grupo de GPCR, los receptores asociados a las aminas trazas (TAAR) [7,14], Existen 9 genes de TAAR en los humanos (incluidos 3 pseudogenes) y 16 genes en los ratones (incluido 1 pseudogén). Los genes TAAR no contienen intrones (con una sola excepción, el TAAR2 contiene 1 intrón) y están localizados uno junto al otro en el mismo segmento cromosómico. La relación filogénica de los genes de receptor, con arreglo a la comparación de similaridad de farmacóforo GPCR en profundidad, y los datos farmacológicos sugieren que estos receptores forman tres subgrupos distintos [7,14], El TAAR1 pertenece a un primer subgrupo de cuatro genes (TAAR1-4) altamente conservados entre humanos y roedores. Las TA activan al

TAAR1 a través del Gas. Se ha constatado que la desregulación de las TA contribuye a la etiología de varias enfermedades, por ejemplo la depresión, la psicosis, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, el abuso de sustancias, la enfermedad de Parkinson, el dolor de cabeza de tipo migraña, los trastornos de ingestión de comida, los trastornos metabólicos y por ello los ligandos TAAR1 tienen un alto potencial para el tratamiento de estas enfermedades.Existe, pues, un amplio interés en incrementar los conocimientos sobre los receptores asociados con las aminas trazas.

Referencias empleadas:

1 Deutch, A.Y. y Roth, R.H., Neurotransmitters, en: Fundamental Neuroscience (2a ed.) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L. y Squire, L.R., coord.), pp. 193-234, Academic Press, 1999;

2 Wong, M.L. y Licinio, J., Research and treatment approaches to depression; Nat. Rev. Neurosci. 2,343-351,21;

3 Carlsson, A. y col., Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizoffenia: new evidence; Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41,237-26,21;

4 Tuite, P. y Riss, J., Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinsons disease; Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352, 23;

Castellanos, F.X. y Tannock, R., Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes; Nat. Rev. Neurosci. 3,617-628,22;

6 Usdin, Earl; Sandler, Merton; coordinadores: Psychopharmacology Series, vol. 1: Trace Amines and the Brain [actas de un grupo de estudio del 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976);

7 Lindemann, L. y Hoener, M., A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family; Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281, 25;

8 Branchek, T.A. y Blackburn, T.P., Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and facts; Curr. Opin. Pharmacol. 3,9-97,23;

9 Premont, T.A. y col., Following the trace of elusive amines; Proc. Nati. Acad. Sci. USA 98,9474-9475,21;

Mousseau, D.D. y Butterworth, R.F., A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain; Prog. Brain Res. 16,285-291,1995;

11 McCormack, J.K. y col., Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system; J. Neurosci. 6,94-11,1986;

12 Dyck, L.E., Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor; Life Sci. 44.1149-1156,1989;

13 Parker, E.M. y Cubeddu, L.X., Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindole binding; J. Pharmacol. Exp. Ther. 245,199-21,1988;

14 Lindemann, L. y col., Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein- coupled receptors; Genomics 85,372-385,25.

Son objeto de la presente invención los... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula

en la que C1-7

R1 es arllo o heteroarilo, dichos grupos arilo y heteroarilo pueden estar sin sustituir o sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por cicloalquilo, fenilo, feniloxi, bencilo, benciloxi, halógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, heteroarilo, piperidin-1-ilo o por alquilo C1-7 sustituido por halógeno, o es arilo o heteroarilo, en los que por lo menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por deuterio o tritio;

R2 es hidrógeno, alquilo C1-7 o es bencilo sin sustituir o sustituido por alcoxi C1-7 o halógeno; o

R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un 2,3-dihidroindol-1-ilo o 3,4-dihidro-quinolin-1-ilo;

R3 es hidrógeno o alquilo C1-7;

o las sales de adición de ácido farmacéuticamente idóneas del mismo.

2. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que R1 es fenilo sin sustituir y R2 es alquilo C1-7.

3. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 2, dichos compuestos son:

(R) -4-[(etil-fenil-amino)-metil]4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina

(S) -4-[(etil-fenil-amino)-metil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o (S)-4-[(metil-fenil-amino)-metil]4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina.

4. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que R1 es fenilo sustituido por halógeno y R2 es alquilo C1-7.

5. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 4, dichos compuestos son:

(S)-4-{[(3,4-d¡cloro-fenil)-metil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (S)-4-{[(4-cloro-fen¡l)-etil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (S)-4-{[(3,4-d¡cloro-fenil)-isopropil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (S)-4-{[(4-bromo-fenil)-met¡l-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (S)-4-{[(4-bromo-fenil)-etil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (S)-4-{[(3,4-dicloro-fenil)-etil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (S)-4-{[(3-bromo-fenil)-metil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (S)-4-{[(3-bromo-fenil)-etil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (S)-4-{[(3-cloro-fenil)-etil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-¡lam¡na (S)-4-{[(4-cloro-2-fluor-fenil)-etil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilam¡na (S)-4-{[(4-cloro-2-fluor-fenil)-metil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilam¡na (S)-4-{[etil-(2-fluor-fenil)-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (S)-4-{[(2-cloro-fenil)-etil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (R)-4-{[(4-cloro-fenil)-metil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (R)-4-{[(4-cloro-fenil)-etil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (R)-4-{[(4-fluor-fenil)-metil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina

(R) -4-{[(4-cloro-fenil)-isopropil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina

(S) -4-{[(2,4-difluor-fenil)-etil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (S)-4-{[(2,4-difluor-fenil)-metil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (R)-4-{[(3,4-dicloro-fenil)-metil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (R)-4-{[(3,4-dicloro-fenil)-etil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina

(R) -4-{[(3,4-dicloro-fenil)-isopropil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina

(S) -4-{[(3,5-dicloro-fenil)-metil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilaminao (S)-4-{[(3,5-dicloro-fenil)-etil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina.

6. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que R1 es fenilo sustituido por halógeno o CF3, y R2 es hidrógeno.

7. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 6, dichos compuestos son:

(S)-4-[(3-cloro-fenilamino)-metil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (S)-4-[(2-cloro-fenilamino)-metilj-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (S)-4-[(4-trifluormetil-fenilamino)-metil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o (S)-4-[(2,4-difluor-fenilamino)-metil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina.

8. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que R1 es fenilo sustituido por halógeno y alquilo C1-7, y R2 es hidrógeno.

9. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 8, dicho compuesto es:

(S)-4-[(2-fluor-4-metil-fenilamino)-metil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina.

1. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que R1 es fenilo sustituido por CF3 y alquilo C1-7 o CF3 solo y R2 es alquilo

C1-7.

11. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, dichos compuestos son: (S)-4-{[etil-(4-trifluormetil-fenil)-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (S)-4-{[metil-(4-trifluormetil-fenil)-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o (S)-4-{[etil-(2-metil-4-trifluormetil-fenil)-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina.

12. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que R1 es piridin-2-ilo y R2 es alquilo C1-7.

13. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 12, dicho compuesto es:

((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-ilmetil)-(6-cloro-piridin-2-il)-amina.

14. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que R1 es fenilo sustituido simultáneamente por halógeno y metoxi.

15. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 14, dichos compuestos son:

(S)-4-{[(4-cloro-3-metoxi-fenil)-metil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (S)-4-{[(4-cloro-3-metoxi-fenil)-etil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (S)-4-{[(4-fluor-3-metoxi-fenil)-metil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (R)-4-{[(4-fluor-3-metoxi-fenil)-metil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (R)-4-{[etil-(4-fluor-3-metoxi-fenil)-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (R)-4-{[(4-cloro-3-metoxi-fenil)-metil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o

(R) -4-{[(4-cloro-3-metoxi-fenil)-etil-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina.

16. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que R1 es fenilo, sustituido simultáneamente por halógeno y metoxi o por halógeno y R2 es bencilo.

17. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 16, dichos compuestos son:

(S) -4-{[bencil-(4-fluor-3-metoxi-fenil)-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (S)-4-{[bencil-(4-fluor-fenil)-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o (S)-4-{[bencil-(4-cloro-fenil)-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina.

18. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que R1 es fenilo sustituido por alquilo C1-7 y R2 es alquilo C1-7.

19. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 18, dichos compuestos son:

(S)-4-[(etil-m-tolil-amino)-metil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (S)-4-{[etil-(3-etil-fenil)-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o (S)-4-{[etil-(4-etil-fenil)-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina.

2. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que R1 es naftilo y R2 es alquilo C1-7.

21. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 2, dichos compuestos son:

(S)-4-[(metil-naftalen-2-il-amino)-metil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (R)-4-[(metil-naftalen-2-il-amino)-metil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o

(R) -4-[(etil-naftalen-2-il-amino)-metil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina.

22. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que R1 es fenilo sustituido por halógeno y CF3.

23. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 22, dichos compuestos son:

(S) -4-{[etil-(3-fluor-5-trifluormetil-fenil)-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (S)-4-[(3-fluor-4-trifluormetil-fenilamino)-metil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o

(R) -4-{[etil-(3-fluor-5-trifluormetil-fenil)-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina.

24. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que R1 es indanilo, y R2 es alquilo C1-7.

25. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 24, dicho compuesto es:

(S) -4-[(etil-indan-5-il-amino)-metil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina.

26. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que R1 es fenilo sustituido por heteroarilo.

27. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 24, dicho compuestos son: (S)-4-{[metil-(3-oxazol-5-il-fenil)-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o (S)-4-{[etil-(3-oxazol-5-il-fenil)-amino]-metil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina.

28. Un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula I, dicho proceso consiste en:

a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

OH

con bromuro de cianógeno

para obtener un compuesto de la fórmula

I

en las que los sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicación 1, o b) desproteger un compuesto de la fórmula

en la que R2 es bencilo o bencilo sustituido por alcoxi para obtener un compuesto de la fórmula

en la que las definiciones tienen los significados descritos en la reivindicación 1, y,

si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

29. Un medicamento que contiene uno o más compuestos de la fórmula I y excipientes farmacéuticamente aceptables.

3. Un medicamento reivindicado en la reivindicación 3 para el tratamiento de trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos como es la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas, la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, el abuso de sustancias y los trastornos metabólicos como son los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y la malfunción de la temperatura corporal, la homeostasis, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano y los trastornos cardiovasculares.

31. Un medicamento según la reivindicación 3, que contiene uno o más compuestos reivindicados en las reivindicaciones 1-27 para el tratamiento de la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la ansiedad y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).

32. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos como es la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas, la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, leí abuso de sustancias y los trastornos metabólicos como son los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y la malfunción de la temperatura corporal, la homeostasis, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano y los trastornos cardiovasculares.