1-Aril-3-aminoalcoxi-pirazoles como ligandos sigma que potencian el efecto analgésico de opioides y atenúan la dependencia de los mismos.

Una combinación farmacéutica de al menos un ligando sigma y al menos un ligando del receptor opioide,

en el que el ligando sigma tiene la fórmula general (I)**Fórmula**

en la que

R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilaquilo, heterociclilo no aromático, heterociclilo aromático, heterociclilalquilo, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, - NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N≥CR8R9 o halógeno;

R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilaquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, - N≥CR8R9 o halógeno;

R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilaquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, - NR8C(O)R9, -NO2, -N≥CR8R9 o halógeno, o ellos juntos forman un sistema de anillos condensados; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilaquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, - NR8C(O)R9, -NO2, -N≥CR8R9 o halógeno; o forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo;

n se selecciona entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;

t es 1, 2 o 3;

R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, heterociclilo, alcoxi, ariloxi o halógeno;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

1-Ar¡l-3-am¡noalcoxi-pirazoles como ligandos sigma que potencian el efecto analgésico de opioides y atenúan la dependencia de los mismos

Campo de la invención

La presente Invención se refiere a la potenciación del efecto analgésico de opioides y opiáceos, así como a la atenuación de la adicción a los mismos. Más específicamente, la presente Invención se refiere a una combinación farmacéutica de un grupo de ligandos del receptor sigma y ligandos del receptor oplolde para potenciar el efecto analgésico de los opioides y opiáceos y, al mismo tiempo, para reducir la dependencia Inducida por los mismos.

Antecedentes de la invención

Los opioides y opiáceos son potentes analgésicos ampliamente usados en la práctica clínica. Los fármacos opioides y opiáceos se clasifican por su selectividad de unión con los receptores celulares y tejidos diferenciados a los que se une un tipo de fármaco específico como ligando. Estos receptores incluyen los receptores mu (p), delta

(5), kappa (k) y noclceptlvos.

Los conocidos narcóticos opiáceos, tales como la morfina y sus análogos, son selectivos frente a los receptores mu de opioides. Los receptores mu median analgesia, depresión respiratoria e inhibición del tránsito gastrointestinal. Los receptores kappa median analgesia y sedación. Sin embargo, a pesar de su buena actividad como analgésicos, los opioides y opiáceos presentan el inconveniente de causar dependencia.

Los receptores sigma son un tipo de receptores no opiáceos de gran interés farmacológico debido a su papel en procesos relacionados con la analgesia. Los sitios de unión sigma presentan una afinidad preferente por los Isómeros dextrógiros de ciertos benzomorfanos opiáceos, tales como (+)SKF 147, (+)ciclazocina y (+)pentazoclna, así como por algunos narcolépticos tales como haloperidol. El receptor sigma posee al menos dos subtipos, que se pueden distinguir mediante isómeros estereoselectivos de estos fármacos farmacoactivos. SKF 147 presenta una afinidad nanomolar por el sitio sigma 1 (cr-1) y una afinidad micromolar por el sitio sigma 2 (a- 2). El haloperidol muestra afinidades similares para ambos subtipos.

Se ha descrito que algunos ligandos sigma, en combinación con opioides u opiáceos, son capaces de modular el efecto analgésico de estos. Se sabe, por ejemplo, que el haloperidol potencia la actividad de diferentes opiáceos, tales como morfina, DADL o bremazocina [Chichenkov, O.N. et al.: Effect of haloperidol on the analgesic activity of ¡ntracisternally and intrathecally injected opiate agonists, Farmakologiya i Toksikologiya (Moscú) (1985), 48(4), 58- 61]. Chien C. et al. también han mencionado el efecto sinérgico de la combinación de haloperidol y morfina [Selective antagonism of opioid analgesia by a sigma system, J. Pharmacol. Exp. Ther. (1994), 271, 1583-159, y Sigma antagonists potentiate opioid analgesia in rats, Neurosci. Lett. (1995), 19, 137-139], y Marazzo A. et al. han mostrado la capacidad del ligando sigma (+)-MR2 para modular la analgesia mediada por el receptor de k- opioide. Mei J. et al. han confirmado la importancia de los receptores slgma-1 como sistema modulador de la actividad analgésica de los fármacos opiáceos [Sigmal receptor modulatlon of opioid analgesia in the mouse, J. Pharmacol. Exp. Ther. (22), 3(3), 17-174], No obstante, en todos estos casos persiste el problema de la dependencia inducida por los opioides y opiáceos.

Uno de los planteamientos farmacológicos propuestos para resolver el problema de la dependencia de opioides y opiáceos ha consistido en la coadministración de opioides u opiáceos y ligandos sigma. Por ejemplo, se ha visto que el agonista del receptor sigma-1, SA453, ejerce un efecto modulador sobre la adicción a morfina [Nomura, M. et al.: Studies on drug dependence (Rept. 322): Attenuatlon of morphlne- and psychostlmulants-lnduced place preference by sigmal receptor agonist SA453, 72nd Annual Meet'mg of the Japanese Pharmacological Society (Sapporo, Japón, marzo de 1999)]. También el agonista slgma-1 DHEA ha mostrado cierta capacidad para atenuar el desarrollo de la dependencia a morfina [Noda, Y. et al.: A neuroactlve steroid, dehydroeplandrosterone sulfate, attenuates the development of morphine dependence: an assoclatlon wlth sigmal receptors, 31st Annual Meet'mg of the Society of Neuroscience (San Diego, noviembre de 21)]. El documento EP11318 describe el uso de ligandos sigma para el tratamiento de la adicción farmacológica a morfina, cocaína y metanfetamina. Sin embargo, ninguno de estos planteamientos muestra una potenciación del efecto analgésico de la morfina.

Por lo tanto, resulta deseable encontrar ligandos sigma que sean capaces de potenciar sinérgicamente el efecto analgésico de opioides u opiáceos mientras que se atenúa, al mismo tiempo, la dependencia de los mismos.

Sumario de la invención

Los inventores de la presente invención han descubierto sorprendentemente que ciertos ligandos sigma específicos muestran la capacidad de potenciar sinérgicamente los efectos analgésicos de opioides u opiáceos mientras que reducen al mismo tiempo la dependencia inducida por los mismos.

Un objetivo de la presente invención se refiere a una combinación farmacéutica de al menos un ligando sigma y al menos un ligando del receptor opioide, en la que el ligando sigma tiene la fórmula general (I):

en la que

Ri se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, clcloalqullo, alquenilo, arllo, arilaqullo, heterociclilo no aromático, heterociclilo aromático, heterociclilalquilo, -COR8, -CjOjORa, -C()NR8R9, -CN, -OR8, -OCjOjRa, -SjOjrRs, - NRaRg, -NR8C()R9, -NO2, -N=CR8R9 o halógeno;

R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, clcloalqullo, alquenilo, arllo, arilaqullo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -COR8, -C()Rs, -C()NR8R9, -CN, -OR8, -C()R8, -SjOjrRs, -NR8R9, -NRsCjOjRg, -NO2, - N=CR8R9 o halógeno;

R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, cicloalqullo, alquenilo, arllo, arilaqullo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -CORa, -C()R8, -C()NR8Rg, -CN, -ORs, -C()R8, -S()rRs, -NR8R9, - NR8C()R9, -NO2, -N=CR8R9 o halógeno, o ellos forman juntos un sistema de anillos condensados;

Rs y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilaqullo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -COR8, -C()R8, -C()NR8Rg, -CN, -OR8, -C()R8, -S()rR8, -NR8Rg, - NR8C()R9, -NO2, -N=CR8Rg o halógeno, o forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo;

n se selecciona entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; t es 1, 2 o 3;

R8 y Rg se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, heterociclilo, alcoxi, ariloxi o halógeno;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En el presente documento, también se describe la administración simultánea, separada o secuencial de una combinación tal como se define anteriormente para potenciar el efecto analgésico de un opioide u opiáceo y/o reducir su dependencia.

Breve descripción de las figuras

Figura 1: Efectos de dosis/respuesta de la administración aguda del compuesto 63 (1, 2, 4 y 8 mg/kg, i.p.) en el ensayo de retirada de la cola en ratones CD-1 macho de tipo salvaje (A) y en ratones CD-1 deficientes en cr1R (B). Los compuestos se inyectaron 3 min antes del ensayo. Los datos, obtenidos a partir de 12 animales (A) o 1 (B) por grupo, se representan como media + ESM de la latencia de retirada de la cola (s). ***p < ,1 frente al grupo tratado con vehículo (HPMC al ,5 %) (ANOVA seguido de la prueba de comparaciones múltiples de Newman- Keuls).

Figura 2: Efectos de dosis/respuesta de la administración aguda de morfina (1,25, 2,5, 5 y 1 mg/kg, se) en el ensayo de retirada de la cola en ratones CD-1 macho de tipo salvaje. Los compuestos se inyectaron 3 min antes del ensayo. Los datos, obtenidos a partir de 8 animales por grupo, se representan como media + ESM de la latencia

de retirada de la cola (s). *p < ,5, ***p < ,1 frente al grupo tratado con vehículo (solución salina) (ANOVA seguido de la prueba de comparaciones múltiples de Newman-Keuls).

Figura 3: Efectos de dosis/respuesta de la administración aguda de morfina (1,25, 2,5, 5 y 1 mg/kg, se) en el ensayo de retirada de la cola en ratones CD-1 macho deficientes en o1R. Los compuestos se inyectaron 3mln antes del ensayo. Los datos, obtenidos a partir de 1 a 11 animales por grupo, se representan como media + ESM de la latencia de retirada de la cola (s). ***p < ,1 frente al grupo tratado con vehículo (solución salina) (ANOVA seguido de la prueba de comparaciones... [Seguir leyendo]

1.- Una combinación farmacéutica de al menos un ligando sigma y al menos un ligando del receptor opioide, en el que el ligando sigma tiene la fórmula general (I)

R-i se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilaquilo, heterociclilo no aromático, heterociclilo aromático, heterociclilalquilo, -COR8, -C()OR8, -C()NR8R9, -CN, -OR8, -C()R8, -SjOjrRs, - NR8R9, -NR8C()Rg, -NO2, -N=CR8Rg o halógeno;

R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilaquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -COR8, -C()R8, -C()NR8R9, -CN, -OR8, -C()R8, -S()rR8, -NR8R9, -NR8C()R9, -NO2, - N=CR8Rg o halógeno;

R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilaquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -COR8, -C()R8, -C()NR8R9, -CN, -OR8, -C()R8, -SjOjrRs, -NR8R9, - NR8C()Rg, -NO2, -N=CR8R9 o halógeno, o ellos juntos forman un sistema de anillos condensados;

R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, arilaquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -COR8, -C()R8, -C()NR8R9, -CN, -OR8, -C()R8, -S()t-R8, -NR8R9, - NR8C()Rg, -NO2, -N=CR8R9 o halógeno; o forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo

heterociclilo;

n se selecciona entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;

R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, heterociclilo, alcoxi, ariloxi o halógeno;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2 - Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R1 se selecciona entre H, -COR8 y alquilo.

3 - Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que R2 es H o alquilo.

4 - Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que R3 y R4 están situados en las posiciones meta y para del grupo fenilo.

5.- Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que R3 y R4 se seleccionan independientemente entre halógeno y alquilo.

6.- Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que R3 y R4 forman juntos un sistema de anillo de naftilo condensado.

7.- Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que n se selecciona entre 2, 3 y 4.

F*>

(i)

en la que

t es 1, 2 o 3;

8.- Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que Rs y R6 forman juntos un grupo mofolin-4-ilo.

9.- Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula I se selecciona entre:

[1] 4-{2-( 1 -(3,4-diclorofenil)-5-metil-1 H-pirazol-3-iloxi)etil}morfolina

[2] 2-[1 -(3,4-diclorofenil)-5-metil-1 H-pirazol-3-iloxi]-N,N-dietiletanamina

[3] 1 -(3,4-d¡clorofenil)-5-metil-3-[2-(pirrolidin-1 -il)etoxi]-1 H-pirazol

[4] 1-(3,4-d¡clorofenil)-5-metil-3-[3-(pirrol¡d¡n-1-il)propoxi]-1 H-pirazol

[5] 1-{2-[1-(3,4-d¡clorofenil)-5-metil-1H-p¡razol-3-iloxi]etil}piperidina

[6] 1 -{2-[1 -(3,4-diclorofenil)-5-metil-1 H-pirazol-3-iloxi]etil}-1 H-imidazol

[7] 3-{1-[2-(1-(3,4-d¡clorofenil)-5-met¡l-1H-pirazol-3-ilox¡)et¡l]piperidin-4-il}-3H-imidazo[4,5-b]piridina

[8] 1 -{2-[1 -(3,4-diclorofenil)-5-metil-1 H-pirazol-3-iloxi]etil}-4-metilpiperazina

[9] 4-{2-[1 -(3,4-diclorofenil)-5-metil-1 H-pirazol-3-ilox¡]et¡l}p¡perazina-carboxilato de etilo

[1] 1 -(4-(2-(1 -(3,4-diclorofenil)-5-metil-1 H-pirazol-3-iloxi)etil)-piperazin-1 -iljetanona [11 ] 4-{2-[1 -(4-metox¡fenil)-5-met¡l-1 H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina

[12] 1 -(4-metoxifen¡l)-5-metil-3-[2-(p¡rrolidin-1 -il)etoxi]-1 H-pirazol

[13] 1 -(4-metox¡fenil)-5-metil-3-[3-(p¡rrolidin-1 -il)propoxi]-1 H-pirazol

[14] 1 -[2-(1 -(4-metoxifenil)-5-metil-1 H-pirazol-3-lloxi)etil]piperidina

[15] 1-{2-[1-(4-metox¡fenil)-5-metll-1H-p¡razol-3-¡lox¡]et¡l}-1H-¡m¡dazol

[16] 4-{2-[1 -(3,4-diclorofenil)-5-fenil-1 H-plrazol-3-iloxi]etil}morfolina

[17] 1-(3,4-diclorofenil)-5-fenil-3-[2-(pirrolld¡n-1-il)etoxi]-1 H-pirazol

[18] 1-(3,4-diclorofenil)-5-fenil-3-[3-(pirrolld¡n-1-il)propoxi]-1 H-pirazol

[19] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-fenil-1H-plrazol-3-iloxi]etil}piperidina

[2] 1-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-fenil-1 H-p i razo l-3-i loxi ]eti I}-1 H-imidazol

[21] 2-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-fenil-1H-plrazol-3-iloxi]et¡l}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol¡na

[22] 4-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1 H-plrazol-3-iloxl]but¡l}morfol¡na

[23] 1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-[4-(p¡rrolidin-1 -il)butoxi]-1 H-pirazol

[24] 1-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-plrazol-3-¡lox¡]but¡l}p¡perid¡na

[25] 1-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-p¡razol-3-llox¡]but¡l}-4-met¡l-p¡peraz¡na

[26] 1-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1 H-pirazol-3-iloxi]butil}-1 H-lmldazol

[27] 4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1 H-plrazol-3-iloxl]-N,N-d¡et¡lbutan-1-amina

[28] 1-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]butil}-4-fenilpiperidina

[29] 1-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-iloxi]butil}-6,7-dihidro-1H-indol-4(5H)-ona

[3] 2-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1 H-pirazol-3-iloxi]butil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

[31] 4-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-isopropil-1 H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina

[32] 2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-isopropil-1 H-pirazol-3-iloxi]-N,N-dietil-etanamina

[33] 1-(3,4-diclorofenil)-5-isopropil-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1 H-pirazol

[34] 1 -(3,4-diclorofenil)-5-isoprop¡l-3-[3-(pirrolidin-1 -il)propoxi]-1 H-pirazol

[35] 1 -{2-[1 -(3,4-diclorofenil)-5-isoprop¡l-1 H-pirazol-3-¡lox¡]et¡l}p¡peridina

[36] 2-{2-[1 -(3,4-diclorofenil)-5-isopropil-1 H-pirazol-3-iloxi]etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

[37] 4-{2-[1 -(3,4-diclorofenil)-1 H-p¡razol-3-iloxi]et¡l}morfoMna

[38] 2-[1 -(3,4-diclorofenil)-1 H-pirazol-3-iloxi]-N,N-dietiletanamina

[39] 1 -(3,4-diclorofenil)-3-[2-(pirrolidin-1 -il)etoxi]-1 H-pirazol

[4] 1 -{2-[1 -(3,4-diclorofenil)-1 H-pirazol-3-iloxi]etil}piper¡d¡na

[41] 1 -(3,4-diclorofenil)-3-[3-(pirrolidin-1 -il)propox¡]-1 H-pirazol

[42] 1 -{2-[1 -(3,4-diclorofenil)-5-metil-1 H-pirazol-3-iloxi]etil}piperazina

[43] 1 -{2-[1 -(3,4-diclorofenil)-5-metil-1 H-pirazol-3-iloxi]etil}pirrol¡d¡n-3-am¡na

[44] 4-{2-[1 -(3,4-diclorofenil)-4,5-d¡metil-1 H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina

[45] 4-{2-[1 -(3,4-diclorofenil)-4,5-d¡metil-1 H-pirazol-3-iloxi]etil}morfol¡na

[46] 2-[1-(3,4-d¡clorofenil)-4,5-d¡met¡l-1H-pirazol-3-¡loxi]-N,N-dietiletanamina

[47] 1-(3,4-diclorofenil)-4,5-dimetil-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1 H-pirazol

[48] 1 -(3,4-diclorofenil)-4,5-dimetil-3-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]-1 H-pirazol

[49] 1 -{2-[1 -(3,4-diclorofenil)-4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-iloxi]etil}piperidina

[5] 4-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-1 H-plrazol-3-lloxi]butil}morfol¡na

[51] (2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-diclorofenll)-1H-p¡razol-3-iloxi]but¡l}-2,6-d¡met¡lmorfolina

[52] 1-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxl]but¡l}p¡peridina

[53] 1 -(3,4-diclorofenil)-3-[4-(pirrolidin-1 -il)butoxi]-1 H-pirazol

[55] 4-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]-N,N-dlet¡lbutan-1-amina

[56] N-bencil-4-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-llox¡]-N-metilbutan-1-am¡na

[57] 4-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxi]-N-(2-metoxlet¡l)-N-met¡lbutan-1-amina

[58] 4-{4-[1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-iloxl]but¡l}t¡omorfolina

[59] 1-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-(2-morfolinoetoxl)-1H-p¡razol-4-¡l]etanona

[6] 1 -{1 -(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-[2-(pirrolidln-1 -il)etoxi]-1 H-pirazol-4-il}etanona

[61] 1 -{1 -(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-[2-(piperidin-1 -il)etoxi]-1 H-pirazol-4-il}etanona

[62] 1-{1-(3,4-diclorofenil)-3-[2-(dietilamino)etoxi]-5-metil-1H-plrazol-4-¡l}etanona

[63] 4-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina

[64] N,N-dietil-2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etanamina

[65] 1-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}piperidina

[66] 5-metil-1-(naftalen-2-il)-3-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-1 H-pirazol o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

1.- Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el ligando del receptor opioide comprende morfina.

11.- Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la combinación comprende 4-{2-[5-metil-1- (naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]-etil}morfolina y morfina.

12.- Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso en la potenciación del efecto analgésico de opioides u opiáceos y/o para reducir la dependencia inducida por los mismos.

13.- Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en la potenciación del efecto analgésico de opioides u opiáceos.

14.- Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en la reducción de la

dependencia inducida por opioides u opiáceos.

15.- Una combinación de al menos un ligando sigma y al menos un compuesto opioide u opiáceo para la administración simultánea, separada o secuencial para su uso en la potenciación del efecto analgésico de opioides u opiáceos y para reducir la dependencia inducida por los mismos.

16.- Una combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en la que el ligando del receptor opioide

comprende morfina.