1,3-Tiazepinas condensadas con ciclopropilo, como inhibidores de BACE 1 y / ó BACE 2.

compuesto de la fórmula I,**Fórmula**

en donde,

R1, se selecciona de entre el grupo consistente en

i) heteroarilo,

y

ii) heteroarilo sustituido por 1 - 2 sustituyentes, individualmente seleccionados de entre ciano, ciano-alquilo C1-6, halógeno, halógeno-alcoxi C1-6, halógeno-alquilo C1-6, alkoxi C1-6, alkoxi C1-6-alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C1- 6, y alquilo C1-6,

R2, se selecciona de entre el grupo consistente en

i) hidrógeno, y

ii) halógeno,

R3, se selecciona de entre el grupo consistente en

i) hidrógeno, y

ii) alquilo C1-6,

R4, se selecciona de entre el grupo consistente en

i) hidrógeno,

ii) halógeno, y

iii) alquilo C1-6,

R5, se selecciona de entre el grupo consistente en

i) hidrógeno,

ii) halógeno, y

iii) alquilo C1-6,

o una sal de éste, farmacéuticamente aceptable.

1,3-Tiazepinas condensadas con ciclopropilo, como inhibidores de BACE 1 y/ó BACE 2 Antecedentes v trasfondo de la invención

La enfermedad de Alzheimer (AD - [del inglés Alzheimers diseasa] -), es un trastorno neurodegenerativo del sistema nervioso central, y es la causa principal de una demencia progresiva en la población de edad avanzada o anciana. Sus síntomas clínicos, son el deterioro de la memora, de la cognición o conocimiento, de la orientación temporal y local, del juicio y razonamiento, y así mismo, también, de perturbaciones emocionales graves. En la actualidad, no existen tratamientos los cuales se encuentren disponibles, que puedan evitar o prevenir la enfermedad o la progresión de ésta, o los cuales puedan invertir sus síntomas clínicos. La AD (enfermedad de Alzheimer), se ha convertido en un problema mayor de la salud, en todas las sociedades con altas expectativas o esperanzas de vida, y así mismo, también, una sobrecarga, para sus sistemas de salud.

La AD (enfermedad de Alzheimer), se caracteriza por 2 patologías mayores, en el sistema nervioso central (CNS - [del Inglés central nervous system ] -), la aparición de placas amiloides y de ovillos neurofibrilares (véase, a dicho efecto, Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimers disease: progress and problems on the road to therapeutics, - La hipótesis del amiloide en la enfermedad de Alzheimer: avance y problemas en la ruta hacia los agentes terapéuticos, - Science, Julio del 22, 19; 297 (558): 353 - 6, Selkoe, Cell biology of the amyloid beta- protein precursor and the mechanism of Alzheimers disease, - Biología Celular del precursor de beta-proteína amiloide y el mecanismo de la enfermedad de Alzheimer, - Annu Rev Cell Biol. 1994; 1 : 373 - 43,). Ambas patologías, se observan así mismo, también, de una forma común, en los pacientes con síndrome de Down (trisomía 21), que desarrollan así mismo, también, síntomas semejantes a la AD (enfermedad de Alzheimer), en la vida temprana o juventud. Los ovillos neurofibrilares, son agregados intracelulares de la proteína tau asociada con microtubos (MAPT - [de inglés, intracellular aggregates of the microtubule-associated protein tau] -). Las placas amiloides, acontecen en el espacio extracelular; sus componentes principales, son los péptidos A(3. Éstos últimos, son un grupo de fragmentos proteolíticos, derivados de la proteína precursora del (3-amiloide (APP - [del inglés, (3- amyloid precursor protein] -), mediante una serie de etapas de segmentación proteolítica. Se han identificado algunas formas de proteínas precursoras del (3-amiloide (APP), de entre la cuales, las más abundante, son las proteínas de 695, de 751 y de 77 aminoácidos de longitud. Éstas se generan, todas ellas en su totalidad, a partir de un gen individual, mediante corte y empalme diferencial. Los péptidos A(3, se derivan del mismo dominio de la APP, pero éstos difieren en sus términos N y C, siendo, las especies principales, de 4 y 42 aminoácidos de longitud. Existen varias líneas las cuales evidencian, de una forma contundente, el hecho de que, los péptidos A(3 agregados, son las moléculas esenciales en la patogénesis de la AD (Enfermedad de Alzheimer): 1) las placas amiloides formadas por péptidos A(3, son parte, de una forma invariable, de la patología de la enfermedad de Alzheimer (AD); 2) los péptidos A(3 son tóxicos para las neuronas; 3) en la enfermedad de Alzheimer familiar (FAD - [del inglés, Familial Alzheimers Disease] -), las mutaciones en los genes de la enfermedad, APP, PSN1, PSN2, conducen a unos niveles incrementados de los péptidos A(3, y a la amiloidosis temprana del cerebro; 4) los ratones genéticos, los cuales expresan tales tipos de genes FAD (enfermedad de Alzheimer familiar), desarrollan una patología, la tiene muchas semejanzas con la enfermedad en los humanos. Los péptidos A(3, se producen a partir de la APP, mediante la acción secuencial de 2 enzimas proteolíticas denominadas (3-secretasa y y-secretasa. La (3-secretase segmenta, en primer lugar, en el dominio extracelular de la APP, a aproximadamente 28 aminoácidos, fuera del dominio transmembranarlo, (TM - [del inglés, trans-membrane domainj -), para producir un fragmento C-terminal de la APP, el cual contiene el dominio transmembranarlo (TM) y el dominio citoplasmático (CTF(3). El CTF(3, es el substrato para la y-secretasa, el cual se segmenta a vahas posiciones adyacentes, en el interior del dominio transmembranario (TM), para producir los péptidos A(3 y el fragmento cltoplásmico. La y-secretasa, es un complejo de por lo menos 4 proteínas diferentes, y su subunidad catalítica es, muy probablemente, una proteína de presenilina (PSEN1, PSEN2). La (3-secretasa (BACE1, Asp2; La BACE 1, representa la enzima de segmentación de la APP en el sitio (3, la cual es una aspartil proteasa, la cual se encuentra anclada en la membrana, mediante un dominio transmembranarlo (véase, a dicho efecto, Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimers amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, - Segmentación de la Beta-secretasa del precursor amiloide del Alzheimer, mediante la proteasa aspártlca transmembranaria BACE -, Science. 1999 Oct 22; 286 (544): 735). Ésta se expresa en muchos tejidos del organismo humano, pero su nivel, es especialmente alto, en el sistema nervioso central (CNS). La ablación genética del gen NACE1, en ratones, ha mostrado, muy claramente, el hecho de que, su actividad, es esencial para el procesado de la APP, lo cual conduce a la generación de los péptidos A(3, y en donde, en ausencia de la BACE1, no se producen péptidos A(3 (véase, a dicho efecto, Luo et al., Mice deficient in BACE1, the Alzheimers beta-secretase, have normal phenotype and abollshed beta-amylold generation, - Los ratones deficientes en BACE1, la beta-secretasa del Alzheimer, tienen un fenotipo normal y una generación de beta- amiloide abolida -, Nat Neurosci. 21 Mar; 4 (3): 231 - 2, Roberds et al., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity ¡n braln: ¡mpllcations for Alzheimers disease therapeutics, - Los ratones knockout BACE, se encuentran sanos, a pesar de carecer de la actividad beta-secretasa primarla, en el cerebro: La implicaciones para las terapéuticas en la enfermedad de Alzheimer-, Hum Mol Genet. 1 de Junio del 21; 1(12): 1317 - 24). Los ratones los cuales se han modificado genéticamente para que expresen el gen APP humano y los cuales forman placas amiloides extensas y la enfermedad de Alzheimer, tales como patologías durante el

envejecimiento, fallan en actuar de este modo, cuando la actividad (3-secretasa, se reduce mediante ablación genética de uno de los alelo de la BACE1 (véase, a dicho efecto, McConlogue et al., Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice, - La reducción parcial de la BACE1, tiene unos efectos considerables en la patología de la placa de Alzheimer y en su patología sináptica, en ratones transgénicos APP -, J Biol Chem. 7 de Sept. Del 27; 282 (36) : 26326). Se presume así, de este modo, del hecho de que, los inhibidores de la actividad BACE1, pueden ser unos agentes de utilidad para la intervención terapéutica en la enfermedad de Alzheimer (AD).

La diabetes del tipo 2 (T2D - [del inglés, Type 2 diabetes] -), se provoca mediante la resistencia a la insulina y una inadecuada secreción de insulina a partir de las células (3 pancreáticas, conduciendo, con ello, a un reducido control de la glucosa en sangre y a la hiperglicemia (véase, a dicho efecto, M Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes", - Fallo de los islotes de células beta en la diabetes del tipo 2 -, J. Clin. Investig. 26, 116 (7), 182

- 1812). Los pacientes afectados de T2D (diabetes del tipo 2), tienen un riesgo incrementado de sufrir de enfermedad microvascular y macrovascular, así como un rango de complicaciones relacionadas, Incluyendo a la neuropatía diabética, a la retinopatía diabéticas y a la enfermedad cardiovascular. En el año 2, se estimaba que, aprox. 171 millones de personas, tenían esta condición (es decir, la de estar afectados se diabetes tipo 2), con una expectativa de que se doble esta cantidad, en el año 23 (véase, a dicho efecto, S Wlld, G Rogllc, A Green, R.SIcree & H King, "Global prevalence of diabetes", - Prevalencla global de la diabetes", - Diabetes Care 24, 27 (5), 147 - 153), convirtiendo, a esta enfermedad, en un problema mayor para el cuidado de la salud. El incremento en la prevalencia de la diabetes del tipo 2 (T2D), se encuentra asociado con estilo de vida sedentario Incrementante, y la ingesta de alimentos de alta energía, por parte de la población mundial (véase, a dicho efecto, P Zimmet, KGMM Alberti & J Shaw, "Global and societal implications... [Seguir leyendo]

1.- Un compuesto de la fórmula I,

en donde,

R1, se selecciona de entre el grupo consistente en

i) heteroarilo, y

ii) heteroarilo sustituido por 1 - 2 sustituyeles, individualmente seleccionados de entre ciano, ciano-alquilo Cve, halógeno, halógeno-alcoxi Ci_6, halógeno-alquilo C1.6, alkoxi Ci_6, alkoxi Ci_6-alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C1. 6, y alquilo C-i-e,

R2, se selecciona de entre el grupo consistente en

i) hidrógeno, y ¡i) halógeno,

R3, se selecciona de entre el grupo consistente en i) hidrógeno, y ¡i) alquilo C1-6,

R4, se selecciona de entre el grupo consistente en i) hidrógeno,

¡i) halógeno, y

iii) alquilo C1-6,

R5 6 7 8 9, se selecciona de entre el grupo consistente en

i) hidrógeno,

ii) halógeno, y

iii) alquilo C1-6,

o una sal de éste, farmacéuticamente aceptable.

2.- Un compuesto de la fórmula la, según la reivindicación 1,

Y

en donde, R1, R2, R3, R4, R5, son tal y como éstas se definen en la reivindicación 1.

3.- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 2, en donde, R1, es heteroarilo, el encuentra sustituido por 1 - 2 sustituyeles, individualmente seleccionados de entre ciano y halógeno.

4.- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en donde, R1, es piridinilo, el encuentra sustituido por 1 - 2 sustituyeles, individualmente seleccionados de entre ciano y cloro.

5.- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, en donde, R2, es hidrógeno.

6.- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, en donde, R2, es halógeno.

7.- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4 y 6, en donde, R2, es F.

8.- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, en donde, R3, es hidrógeno.

9.- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 8, en donde, R4, es hidrógeno.

cual se

cual se

1.- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9, en donde, R5, es hidrógeno.

11.- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 1, el cual se selecciona de entre el grupo consistente en

[3-((1SR,7SR)-3-Amino-4-tia-2-aza-biciclo[5.1.]oct-2-en-1-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-plr¡dln-2-carboxí- ico,

[3-((1S,7S)-3-Amino-4-tia-2-aza-biciclo[5.1.]oct-2-en-1-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-piridin-2-carbox[lico, [3-((1S,7S)-3-Amino-4-tia-2-aza-biciclo[5.1.]oct-2-en-1-il)-4-fluoro-fenil]-Amida del ácido 5-ciano-piridin-2-carboxí- lico,

N-(3-((1S,7S)-3-Amino-4-tia-2-azabiciclo[5.1.]oct-2-en-1-il)fenil)-5-cloropicolinamida, N-(3-((1S,7S)-3-Amino-4-tia-2-azabiciclo[5.1.]oct-2-en-1-il)fenil)-5-cianopicolinamida, N-(3-((1SR,7SR)-3-amino-4-tia-2-azabiciclo[5.1.]oct-2-en-1-il)-4-clorofenil)-5-cloropicolinamida, N-(3-((1SR,7SR)-3-Amino-4-tia-2-azabiciclo[5.1.]oct-2-en-1-il)fenil)-5-cloropicolinamida, y N-(3-((1SR,7SR)-3-Amino-4-tia-2-azabiciclo[5.1.]oct-2-en-1-il)fenil)-5-cianopicolinamida,

o una sal de éstos, farmacéuticamente aceptable.

12 - Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 11, el cual se selecciona de entre el grupo

consistente en

N-(3-((1SR,7SR)-3-Amino-4-tia-2-azabiciclo[5.1.]oct-2-en-1-il)fenil)-5-cloropicolinamida, y N-(3-((1S,7S)-3-Amino-4-tia-2-azabiciclo[5.1.]oct-2-en-1-il)fenil)-5-cloropicolinamida,

o una sal de éstos, farmacéuticamente aceptable.

13.- Un compuesto de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 12, para su uso como una substancia terapéuticamente activa.

14.- Un compuesto de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 12, para su uso como una substancia terapéuticamente activa, para el tratamiento terapéutico y / profiláctico, de enfermedades y desórdenes caracterizados por unos altos niveles de (3-amiloide y / o de oligómeros de (3-amiloide, y / o de placas de (3-amiloide, y otros depósitos adicionales, o la enfermedad de Alzheimer, la diabetes o la diabetes del tipo 2, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), la trombosis arterial, las enfermedades autoinmunes / inflamatorias, el cáncer, tal como el cáncer de mama, las enfermedades cardiovasculares, tales como las consistentes en el Infarto de miocardio, y la apoplejía, la dermatomiositis, el síndrome de Down, las enfermedades gastrointestinales, el glloblastoma multiforme, la enfermedad de Graves, la enfermedad de Huntington, la miositis por cuerpos de inclusión (IBM), las reacciones inflamatorias, el Sarcoma de Kaposi, la enfermedad de Kostmman, el lupus eritomatoso, la mlofascltls macrofáglca juvenil, la artritis granulomatosa, el melanoma maligno, el mieloma múltiple, la artritis reumatoidea, el síndrome de Sjogren, la Ataxia espinocerebelosa del tipo 1 y la Ataxia espinocerebelosa del tipo 7, la enfermedad de Whlpple, y la enfermedad de Wilson.

- Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula I, en concordancia con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 12, y un portador o soporte farmacéuticamente y / o una substancia auxiliar farmacéuticamente aceptable.