Utilización de compuestos 1-fenil-3-dimetilamino-propano para la terapia del dolor neuropático.

(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol en la forma representada o en forma de una sal fisiológicamente compatible,

para su utilización en el tratamiento del dolor neuropático diabético o en la neuropatía diabética mediante la administración de 0,01 a 5 mg/kg de peso corporal.

Utilización de compuestos 1-fenil-3-dimetilamino-propano para la terapia del dolor neuropático La invención se refiere a la utilización de (1R, 2R) -3- (3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil) fenol para la producción de medicamentos para el tratamiento del dolor neuropático diabético o neuropatía diabética; preferentemente dolor neuropático diabético periférico, de forma especialmente preferente para el tratamiento de la neuropatía diabética periférica.

La sensación fisiológica normal del dolor, que sirve como función protectora para el organismo, es transmitida a través de las fibras nerviosas como estímulos dolorosos correspondientes. En este caso se habla de dolor nociceptivo. Este dolor nociceptivo puede ser agudo o crónico, somático o visceral, con o sin componente inflamatorio. Los estímulos pueden ser mecánicos (por ejemplo presión) , térmicos (por ejemplo calor) o químicos (por ejemplo ácido) . Los estímulos eléctricos también pueden ser percibidos como dolorosos.

A diferencia del dolor nociceptivo (y que además en la mayoría de los casos no puede ser tratado con los mismos medios) , el dolor neuropático (un dolor no nociceptivo; para una idea general, véase Hansson y col., 2001 Neuropathic Pain: Patophysiology and Treatment in Progress in Pain Research and Management, Vol. 21 eds. Hansson y col. IASP Press, Seattle; Bridges y col., 2001 Br J Anaesthesia 87:12-26) se caracteriza por la aparición de dolores espontáneos y/o provocados por estímulos anómalos. Por ejemplo, un dolor espontáneo resulta de la llamada actividad ectópica de las fibras nerviosas transmisoras del dolor. En este caso, la fibra nerviosa envía una señal de dolor desde la periferia hasta el SNC sin que exista un estímulo correspondiente. Un ejemplo de dolor provocado por un estímulo anómalo es el fenómeno de la alodinia. La alodinia se define como la sensación dolorosa de un estímulo que normalmente no es doloroso. La alodinia no se limita al dolor neuropático. Por ejemplo, la alodinia aparece en condiciones no neuropáticas, como quemaduras solares o inflamaciones articulares. Sin embargo, los mecanismos en que se basa la alodinia se diferencian fundamentalmente entre sí y se pueden clasificar por la investigación y la anamnesis médica fundamental.

Otro ejemplo de sensación de dolor anómala es la hiperalgesia. En este caso, un estímulo normalmente doloroso es percibido como un dolor más intenso que el percibido en una situación de salud. Este tipo de percepción intensificada del dolor no sólo se produce en el dolor neuropático, sino también por ejemplo en el dolor inflamatorio, pero en este caso tiene una causa (inflamación) diferente a la del dolor neuropático.

Diferentes enfermedades metabólicas pueden ser la causa de cambios neuropáticos y, en consecuencia, ir acompañadas de dolor neuropático. Un ejemplo de neuropatía de este tipo es la neuropatía diabética, que en un gran número de pacientes aparece junto con la diabetes mellitus y puede ir acompañada de numerosos síntomas clínicos, por ejemplo sensaciones de sordera, hormigueos o dolores. La forma más frecuente de neuropatía diabética es la polineuropatía sensitivomotora simétrica distal.

El dolor neuropático aparece, entre otros casos, después de un daño de los nervios periféricos o centrales y se puede inducir y observar correspondientemente en experimentación animal mediante lesiones selectivas. Dos modelos animales posibles son la lesión nerviosa según Bennett (Bennett y Xie, 1988 Pain 33: 87-107) y la lesión nerviosa según Chung (Kim y Chung, 1992 Pain 50:355-363) . En el modelo de Bennett, el nervio ciático se provee de ligaduras sueltas unilaterales; en el modelo de Chung se ligan unilateralmente dos nervios espinales. En ambos casos se observa el desarrollo de signos de dolor neuropático y éste se puede cuantificar mediante alodinia térmica o mecánica.

Un modelo animal conocido para la investigación de la neuropatía diabética es la inducción de diabetes en roedores mediante una administración única de estreptozotocina, un extracto antibiótico de Streptomyces acromogenes que daña selectivamente las células 1 del páncreas. Después de un tiempo, los animales presentan síntomas típicos de dolor neuropático diabético, por ejemplo hiperalgesia mecánica, térmica o química (Courteix y col., 1993 Pain 53: 8188) .

T.M. Tzschenthe y col., Drügs of the Fütüre 2006, 31 (12) : 1053-1061, han demostrado que el tapentadol en el modelo animal presenta un efecto analgésico contra el dolor neuropático crónico, entre otros.

Para el tratamiento se utiliza, entre otros medicamentos, gabapentina, pero ésta sólo tiene un efecto relativamente pequeño o sólo actúa en caso de dosis considerables. Por otro lado, con frecuencia también se utiliza morfina, cuyo perfil de efectos secundarios, como es sabido, no está libre de problemas. Teniendo en cuenta este estado actual de la técnica, existía la necesidad de compuestos que presentaran una buena relación entre la eficacia y los efectos secundarios o compuestos para el tratamiento de dolor neuropático.

Por ello, el objetivo de la presente invención era descubrir compuestos eficaces contra el dolor neuropático, en especial polineuropático y en particular diabético. Este objetivo presenta la dificultad de que una gran parte o la mayoría de las sustancias eficaces contra el dolor nociceptivo (como el dolor agudo) son escasamente o nada eficaces en caso de dolor neuropático.

Sorprendentemente se comprobó que el (1R, 2R) -3- (3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil) fenol era altamente eficaz en caso de dolor neuropático diabético.

Correspondientemente, un objeto de la invención es la utilización de (1R, 2R) -3- (3-dimetilamino-1-etil-2metilpropil) fenol, en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases, o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos, para producir un medicamento para el tratamiento del dolor neuropático diabético, preferentemente dolor neuropático diabético periférico o neuropatías diabéticas y de forma especialmente preferente neuropatía diabética periférica.

Aproximadamente un 1% de la población padece dolor neuropático, en particular polineuropático. Se trata de uno de los tipos de dolor más difíciles de tratar. Existe una necesidad de medicamentos eficaces para el tratamiento particular de dolores neuropáticos diabéticos, sobre todo en pacientes que son sensibles a los efectos secundarios de los analgésicos AINES (antiinflamatorios no esteroideos) y agonistas !-opioides, antidepresivos y anticonvulsivos disponibles en el mercado, o cuyos dolores no pueden ser tratados en medida suficiente con otros analgésicos no opioides, antidepresivos y anticonvulsivos.

Sorprendentemente se ha comprobado que la sustancia según la invención presenta una eficacia extraordinaria en los dos modelos in vivo más importantes del dolor neuropático y, lo que resulta especialmente sorprendente y destacable, en particular en el modelo in vivo de la neuropatía diabética. La especial selectividad con respecto al dolor polineuropático y neuropático diabético se demuestra en otros modelos in vivo (Ejemplo 6) ; y se demuestra mediante una clara diferencia en la intensidad del efecto (¡factor 3!) . Por lo demás, la gabapentina fue considerablemente menos eficaz que este compuesto.

Un objeto de la invención es la utilización de la sustancia (1R, 2R) -3- (3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil) fenol, un analgésico de actividad central que tiene un "dual mode of action" (tipo de efecto doble) (agonista del receptor opioide-! e inhibidor de la reabsorción de noradrenalina) y que, a diferencia de los opioides actualmente usuales y disponibles en el mercado, presenta pocos de los efectos secundarios típicos de los opioides, para el tratamiento del dolor neuropático diabético, preferentemente dolor neuropático diabético periférico.

En el sentido de esta invención, por grupos alquilo o cicloalquilo se entienden hidrocarburos saturados e insaturados (pero no aromáticos) que pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple o no estar sustituidos. En este contexto, alquilo (C1-2) representa C1- o C2-alquilo, alquilo (C1-3) representa C1-, C2- o C3-alquilo, alquilo (C1-4) representa C1-, C2-, C3- o C4-alquilo, alquilo (C1-5) representa C1-, C2-, C3-, C4- o C5-alquilo, alquilo (C1-6) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5- o C6-alquilo, alquilo (C1-7) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- o C7-alquilo, alquilo (C1-8) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- o C8-alquilo, alquilo (C1-10) representa C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8, - C9- o C10-alquilo y alquilo (C1-18) representa C1-,... [Seguir leyendo]

1. (1R, 2R) -3- (3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil) fenol en la forma representada o en forma de una sal fisiológicamente compatible, para su utilización en el tratamiento del dolor neuropático diabético o en la neuropatía diabética mediante la administración de 0, 01 a 5 mg/kg de peso corporal.

2. (1R, 2R) -3- (3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil) fenol para su utilización según la reivindicación 1, siendo el dolor neuropático diabético o la neuropatía diabética periféricos.