Uso terapéutico de inhibidores de la farnesiltransferasa y métodos de control de la eficacia de los mismos.

Un inhibidor de la farnesiltransferasa para su uso en el tratamiento de sepsis o shock séptico,

en el que elinhibidor de la farnesiltransferasa comprende un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

una forma estereoisomérica del mismo, un ácido farmacéuticamente aceptable o una sal de adición de base delmismo, en el que la línea de puntos representa un enlace opcional;

X es oxígeno o azufre;

R1 es hidrógeno, C1-12alquilo, Ar1, Ar2C1- 6alquilo, quinolinylC1- 6alquilo, pirimidilC1- 6 alquilo, hidroxiC1- 6 alquilo, C1- 6alquiloC1- 6 alquiloxi, mono-o di (alquil C1- 6) aminoC1- 6 alquilo, aminoC1- 6 alquilo, o un radical de fórmula-Alk1-C (≥ O)-R9,-Alk1-S (O)-R9 o-Alk1-S (O)2-R9, en donde ALK1 es C1- 6, R9 es hidroxi, alquilo C1-6 , alquilo C1- 6 alquiloxi, amino,alquilo C1-8alquilamino o C1-8alquilamino-sustituido con alquilo C1- 6alquiloxicarbonilo;

R2, R3 y R16 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1- 6alquiloxi,hidroxiC1-6 alquiloxi-, alquilo C1-6alquiloxiC1-6 alquiloxi-, amino-alquilo C1-6alquiloxi, mono-o di (alquilC1-6) aminoC1- 6alquiloxi, Ar1, Ar2C1-6, Ar2oxi, Ar2C1-6alquiloxi, hidroxicarbonilo, C1- 6alquiloxicarbonilo, trihalometilo, trihalometoxi,alqueniloC2-6, 4,4-dimetil-oxazolilo; o

cuando R2 en posiciones adyacentes y R3 tomados juntos pueden formar un radical bivalente de fórmula **Fórmula**

Uso terapéutico de inhibidores de la farnesiltransferasa y métodos de control de la eficacia de los mismos

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al uso de inhibidores de la farnesiltransferasa para el tratamiento de sepsis o shock séptico. La descripción también se refiere a los métodos para determinar o controlar la respuesta de un paciente al tratamiento con un inhibidor de farnesiltransferasa.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las estatinas inhiben la actividad de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, la enzima limitante de la velocidad en la biosíntesis del colesterol (Brown 1990) , y son ampliamente prescritas para reducir el colesterol en pacientes hiperlipidémicos. Las observaciones recientes de los ensayos clínicos sugieren que las estatinas proporcionan un beneficio cardiovascular más allá de sus efectos hipolipemiantes. El reconocimiento de que la aterosclerosis implica un componente inflamatorio sugiere que algunos de los efectos beneficiosos de las estatinas podría estar relacionado con su modulación de la inmunidad y la inflamación (Schonbeck U 2004) . La inflamación es normalmente una respuesta aguda del sistema inmune a los patógenos microbianos, productos químicos o lesión física o, y se caracteriza por enrojecimiento, calor, hinchazón y dolor. Estos síntomas son el resultado de una cascada de eventos que incluyen la producción de citoquinas y quimioquinas, migración y acumulación celular, coagulación, fibrinólisis, dilatación de los vasos sanguíneos y aumento de la permeabilidad, así como la extravasación de plasma y proteínas. Si la respuesta inflamatoria no se regula de manera apropiada, puede progresar a un estado crónico, y ser la causa de las enfermedades inflamatorias, una causa importante de morbilidad y mortalidad. Una relación funcional entre la inflamación y el cáncer se ha reconocido durante mucho tiempo, pero las vías moleculares que subyacen a este enlace eran desconocidas. Estudios recientes han demostrado que la inflamación inducida por el crecimiento del tumor está mediada por la activación del factor de transcripción, NF-KB, y la producción del mediador inflamatorio, TNF-a (Luo, Maeda et al 2004;.. Pikarsky, Porat et al 2004) .

El tratamiento de animales con lipopolisacárido (LPS) de bacterias Gram negativas se utiliza para inducir experimentalmente una respuesta inflamatoria sistémica, incluyendo los síntomas clásicos inflamatorios de enrojecimiento, calor, hinchazón y dolor. La administración de LPS a animales sirve como un modelo para la sepsis inducida por LPS y el crecimiento del tumor por inflamación inducida, así como un modelo más general para las respuestas inflamatorias inducidas por otros agentes en enfermedades inflamatorias. El tratamiento con LPS de células o en animales se ha usado ampliamente como un modelo experimental para evaluar el papel de mediadores tales como las citocinas y quimiocinas en la inflamación, y para estudiar los agentes que pueden modular la producción de tales mediadores.

Los posibles efectos terapéuticos de las estatinas en enfermedades inflamatorias han sido apoyados por varios estudios con animales que utilizan el tratamiento con LPS, así como otros modelos animales de enfermedades inflamatorias. Se ha demostrado que la cerivastatina reduce los niveles séricos de TNF-a, IL-ip, óxido nítrico, y mejora la supervivencia de ratones en un modelo de sepsis inducida por LPS (Ando, Takamura et al. 2000) . Se ha demostrado que la Atorvastatina y la lovastatina previenen o reveierten la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) (Stanislaus, Pahan et al 1999;. Youssef, Stueve et al 2002.) . La simvastatina ha demostrado una actividad anti-inflamatoria en la artritis inducida por colágeno (Leung, Sattar et al. 2003) , y en un modelo de asma alérgica (A McKay 2004) También se descubrió que la pravastatina alivia la caquexia, hematoquecia y la permeabilidad del epitelio intestinal en colitis inducida por sulfato de dextrano (Sasaki M, et al. 2003. J Pharmacol Exp Ther 305 (1) , 78-85) .

MCP-1, IL-lb, IL-6, MMP-9, MyD88 y TNF-a se han implicado en la patología de la aterosclerosis (Gu, Okada et al 1998;. Aiello, Bourassa et al 1999;. Dawson, et Kuziel al 1999;. Ito, Ikeda et al 2002;. Haddy, Sass et al 2003;. Kirii, Niwa et al 2003;. Luttun, Lutgens et al 2004;. Michelsen, Wong et al 2004) y sepsis (Bossink, Paemen. et al 1995;. Weighardt, Kaiser-Moore et al 2002;. Das 2003; Lalu, Gao et al 2003;. Mancuso, Midiri et al 2004) . Las estatinas se usan para el tratamiento de la aterosclerosis, donde se cree que su efecto beneficioso se debed tanto a los efectos reductores de lípidos dependientes e independientes. Rezaie-Majd et al. (2002. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 22, 1194-9) descubrió que la simvastatina reducía los niveles de proteína y ARN de las citocinas, IL-6, IL-8 y de la proteína-1 quimiotáctica de monocitos (MCP-1) , en pacientes hipercolesterolémicos después de 6 semanas de tratamiento. En los pacientes con enfermedad arterial coronaria (CAD) , la expresión de genes de las quimiocinas, MIP-1a, MIP-1 p, IL-8, y de los receptores, CCR1 y CCR2, fueron significativamente reguladas de manera negativabdespués del tratamiento con simvastatina o atorvastatina durante seis meses (Waehre T 2003) . El potencial terapéutico de las estatinas para las enfermedades inflamatorias ha sido destacada por los recientes hallazgos en el ensayo de atorvastatina en la artritis reumatoide (TARA) , que han demostrado que la puntuación de actividad de la enfermedad, la sedimentación globular y la proteína C-reactiva mejoraron significativamente en comparación con la terapia existente después 6 meses de tratamiento con atorvastatina (McCarey DW 2004) .

La sepsis y el shock séptico son síndromes inflamatorios complejos. Los datos recientes han demostrado que el tratamiento con estatinas está asociado con una disminución de la tasa de sepsis grave (Almog, Shefer et al. 2004) y mejora la supervivencia en un modelo murino de sepsis (Ando, Takamura et al. 2000) .

Muchas observaciones de los efectos antiinflamatorios de las estatinas en modelos animales han obtenido resultados más altos que en dosis terapéuticas. Sin embargo, no hay evidencia de efectos anti-inflamatorios de las estatinas en los ensayos clínicos humanos a dosis terapéuticas (Rezaie-Majd, Maca et al 2002;. Waehre T 2003; McCarey DW 2004) . Mientras que los modelos animales y las observaciones clínicas en humanos demuestran que las estatinas tienen propiedades anti-inflamatorias, el mecanismo que subyace a estas propiedades actualmente es incierto. Estudios in vitro sobre células han demostrado que las estatinas afectan a muchos procesos diferentes y no se sabe qué procesos son necesarios para los efectos antiinflamatorios in vivo. Por ejemplo, se sabe que la activación de factores de transcripción tales como NF-kB, AP 1-e y factor-1a inducible por hipoxia, que regulan la transcripción de muchos genes inflamatorios, se regula de manera negativa in vitro por parte de la simvastatina, atorvastatina y lovastatina (Ortego M 1999;. Dichtl, Dulak et al 2003) .

Las estatinas inhiben la síntesis de mevalonato, el paso limitante del índice en la producción de colesterol (Brown 1990) y también disminuyen la síntesis de los isoprenoides, pirofosfato de farnesilo (FPP) y geranilgeranil pirofosfato (GGPP) (ver Figura 1) . GGPP y FPP son necesarios para la prenilación, activación y ubicación subcelular de numerosas proteínas intracelulares (Casey PJ 1995;. Zhang FL 1996) .

Los estudios han demostrado que los exógenos GGPP (o geraniol) y/o FPP (o farnesol) pueden revertir ciertas funciones anti-inflamatorias mediadas por estatinas incluyendo: (1) la adhesión de leucocitos (Liu L 1999) , (2) la proliferación/apoptosis celular (Guijarro C 1998; Wen-Bin Zhong 2003) , y (3) la actividad de NF-KB (Ortego M 1999) , así como la (4) LPS inducida por MMP-9 (Wong, Lumma et al 2001.) . En contraste, la escualestatina, un inhibidor selectivo de la escualeno sintetasa y la síntesis de colesterol, no es capaz de imitar el efecto inhibidor de una estatina en la producción de quimioquinas y el reclutamiento de leucocitos inducido por LPS (Diomede L 2001) . Se ha informado que las estatinas suprimen la secreción de MMP-9 por parte de células THP-1 inducida por LPS, pero que la inhibición de la farnesil transferasa (FTasa, también conocida como proteína farnesil transferasa o FPTasa) no tiene ningún efecto (Wong, B., et al. 2001. J Leukoc Biol 69, 959-62) .

Los FTI fueron desarrollados originalmente para prevenir la farnesilación postraduccional y la activación de las oncoproteínas Ras (Prendergast y Rane 2001) . Estudios recientes han demostrado la inhibición por parte de un FTI de la activación... [Seguir leyendo]

1. Un inhibidor de la farnesiltransferasa para su uso en el tratamiento de sepsis o shock séptico, en el que el inhibidor de la farnesiltransferasa comprende un compuesto de fórmula (I) :

una forma estereoisomérica del mismo, un ácido farmacéuticamente aceptable o una sal de adición de base del mismo, en el que la línea de puntos representa un enlace opcional; X es oxígeno o azufre; R1 es hidrógeno, C1-12alquilo, Ar1, Ar2C1-6alquilo, quinolinylC1-6alquilo, pirimidilC1-6 alquilo, hidroxiC1-6 alquilo, C1-6 alquiloC1-6 alquiloxi, mono-o di (alquil C1-6) aminoC1-6 alquilo, aminoC1-6 alquilo, o un radical de fórmula-Alk1-C (= O) R9, -Alk1-S (O) -R9 o-Alk1-S (O) 2-R9, en donde ALK1 es C1-6, R9 es hidroxi, alquilo C1-6 , alquilo C1-6 alquiloxi, amino, alquilo C1-8alquilamino o C1-8alquilamino-sustituido con alquilo C1-6alquiloxicarbonilo; R2, R3 y R16 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6alquiloxi, hidroxiC1-6 alquiloxi-, alquilo C1-6alquiloxiC1-6 alquiloxi-, amino-alquilo C1-6alquiloxi, mono-o di (alquilC1-6) aminoC1-6 alquiloxi, Ar1, Ar2C1-6, Ar2ºxi, Ar2C1-6alquiloxi, hidroxicarbonilo, C1-6alquiloxicarbonilo, trihalometilo, trihalometoxi, alqueniloC2-6, 4, 4-dimetil-oxazolilo; o cuando R2 en posiciones adyacentes y R3 tomados juntos pueden formar un radical bivalente de fórmula

- O-CH2-O (a-1) ,

- O-CH2-CH2-O (a-2) ,

- O-CH = CH (a-3) ,

- O-CH2-CH2 (a-4) ,

- O-CH2-CH2-CH2 (a-5) ,

o

- CH = CH-CH = CH (a-6) ;

R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, Ar1, alquilo C1-6, hidroxiC1-6alquilo, alquilo C1-6alquiloC16alquiloxi, C1-6alquiloxi, C1-6alquilthio-, amino, hidroxicarbonilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquilS (O) C1-6 alquilo o alquilo C1-6alquilS (O) 2C1-6 (alquilo; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6alquiloxi, Ar2ºxi, trihalometilo, alquilo C1-6 alquilthio, di (alquilC1-6) amino, o cuando están en posiciones adyacentes R6 y R7 tomados juntos pueden formar un bivalente radical de fórmula - O-CH2-O- (c-1) ,

o

-CH = CH-CH = CH- (c-2) ;

R8 es hidrógeno, alquilo C1-6, ciano, hidroxicarbonilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquilo C1-6alquilcarbonilo, cianoC16alquilo, C1-6alquiloC1-6alquiloxicarbonilo, carboxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, aminoC1-6alquilo, mono-o di (C1-6) amino-alquilo C1-6, imidazolilo, haloC1-6alquilo, C1-6alquilo C1-6alquiloxi, aminocarboniloC1-6, o un radical de fórmula - O-R10 (b-1) ,

- S-R10 (b-2) ,

- N-R11R12 (b-3) ,

R10

en donde es hidrógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6alquilcarbonilo, Ar1, Ar2C1-6alquilo, C1-6alquilo C16alquiloxicarbonilo, un radical o fórmula-Alk2-OR13 o-NR14R15 Alk2-; R11 es hidrógeno, C1-12alquilo, Ar1 o Ar2C1-6alquilo; R12 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-16alquilcarbonilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquilaminocarbonilo, Ar1, Ar2C16alquilo, C1-6alquilo C1-6alquilcarbonilo, un aminoácido natural, Ar1carbonyl, Ar2C1-6alquilcarbonilo-, aminocarbonilocarbonyl, C1-6alquiloxiC1-6alquilcarbonilo-, hidroxi, C1-6alquiloxi, aminocarbonilo, di (alquilC1-6) aminoC1-6 carbonilo, amino, C1-6alquilamino, C1-6alquilcarboniloamino, o un radical de fórmula-Alk2-OR13 o-Alk2NR14R15; donde es Alk2 C1-6alkanediyl; R13 es hidrógeno, alquiloC1-6, alquilo C1-6alquilcarbonilo, hidroxiC1-6alquilo, Ar1 o Ar2C1-6alquilo; R14 es hidrógeno, Alquilo C1-6, Ar1 o Ar2C1-6alquilo; R15 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquiloC1-6alquilcarbonilo, Ar1 o Ar2C1-6alquilo; R17 es hidrógeno, halo, ciano, alquiloC1-6, alquiloC1-6alquiloxicarbonilo, Ar1; R18 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6alquiloxi o halo; R19 es hidrógeno o alquiloC1-6; Ar1 es fenilo o fenilo sustituido con alquiloC1-6, hidroxi, amino, C1-6alquiloxi o halo, y Ar2 es fenilo o fenilo sustituido con alquilo C1-6, hidroxi, amino, C1-6 alquiloxi o halo.