USO DE UN COMPUESTO QUÍMICO DERIVADO DE UN PIRROL 1,2,3,5-TETRASUSTITUIDO EN LA PREPARACIÓN DE UN MEDICAMENTO ÚTIL PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFLAMATORIAS QUE CURSAN CON PROCESOS APOPTÓTICOS CELULARES.

La presente invención se refiere al uso de compuestos derivados de pirroles 1,

2,3,5-tetrasustituidos junto con excipientes farmacéuticamente aceptables en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de enfermedades inflamatorias que cursan con procesos apoptóticos celulares, preferiblemente producidas por sepsis por bacterias Gram-negativas. Comprenden enfermedades pulmonares agudas inducidas por sepsis, síndrome de distrés respiratorio agudo inducido por sepsis, shock endotóxico o endotoxemia, peritonitis séptica o traumas. La invención también comprende la composición farmacéutica para el tratamiento de dichas enfermedades.

Uso de un compuesto químico derivado de un pirrol 1, 2, 3, 5-tetrasustituido en la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de enfermedades inflamatorias que cursan con procesos apoptóticos celulares.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a unos compuestos derivados de pirroles 1, 2, 3, 5-tetrasustituidos que han mostrado actividad anti-inflamatoria y anti-apoptótica. Se trata de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades que sintetizan mediadores celulares pro-inflamatorios y que cursan con apoptosis. La presente invención está comprendida en el campo de fármacos aptos para el tratamiento de dichas enfermedades, en medicina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

En la técnica existen diversos compuestos con capacidad para disminuir los efectos producidos por acción de los Lipopolisacáridos (LPS) de la bacteria E. Coli, agente causante y más frecuente del Síndrome de la Repuesta Inflamatoria Sistémica (SRIS) provocado por una infección (Sepsis) . Es el caso del inhibidor del inhibidor activador de plasminógeno (PAI-1) cuya formulación química es (3E, 4E) -3-bencilideno-4- (3, 4, 5-trimetoxibencilideno) idine pirrol-2, 5-diona, que administrado anteriormente a la inyección de LPS protege contra sus efectos letales. Otro ejemplo puede encontrarse en los derivados benzofuranil-pirrol y benzotiofenilo-pirrol, que muestran un efecto inhibitorio en la proliferación de Linfocitos B inducida por LPS.

Un tercer ejemplo lo representa el compuesto Sunitinib (comercializado como Sutent) de formulación química N-[2 (dietilamino) etil]-5-[ (Z) - (5-fluoro-1, 2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-ildine) metil]-2, 4-dimetil-1H-pirrol-3 carboxamida, que ha sido empleado de manera simultánea para el tratamiento de carcinoma de células renales y para tumores de estroma gastroinstestinal. En los modelos de cáncer, el fármaco es quien produce la apoptosis o muerte de la célula cancerosa, es pro-apoptótico; Sunitinib produce la apoptosis de carcinoma de células renales. En el modelo de la presente invención, el LPS de E. Coli es quien produce el proceso séptico y éste su vez el proceso inflamatorio, mientras que los compuestos pirrólicos son anti-apoptóticos, previenen el proceso apoptótico.

Las pirimidinas (imatinib, dasatinib, nilotinib y pazopanib) , las piridinas (sorafenib) y los pirroles (sunitinib) son inhibidores Tirosin-kinasas con alta actividad hacia varias familias de Tirosin-kinasas receptoras y no-receptoras involucradas en angiogénesis, crecimiento tumoral y progresión del cáncer metastásico (Di Gion P, Kanefendt F et al, Clinical pharmacokinetics of tyrosine kinase inhibitors: focus on pyrimidines, pyridines and pyrroles. Clin Pharmacokinet. 2011;50 (9) :551-603) . Con respecto al Sunitinib, que es un compuesto pirrólico, su mecanismo de acción radica en la inhibición de las señales celulares por unión a múltiples receptores de tirosina quinasa (RTKs) (Faivre S, Demetri G et al; Molecular basis for sunitinib efficacy and future clinical development. Nat Rev Drug Discov 2007;6 (9) :734-45) .

Existen varios documentos que relacionan el uso de compuestos pirrólicos en la prevención y tratamiento de determinadas patologías. Las siguientes dos publicaciones suponen las divulgaciones de la técnica más cercanas a la invención.

La solicitud KR 2009/0058752 A describe el uso de unos compuestos pirrólicos para la prevención y tratamiento de las enfermedades bronquiales, inflamación, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis, dermatitis atópica, leucemia, cáncer, desórdenes cerebrales, depresión y enfermedad de Alzheimer. Los compuestos pirrólicos de la publicación actúan inhibiendo la Fosfodiesterasa-4 (PDE-4) , una hidrolasa que cataliza la ruptura de los enlaces fosfodiéster, lo que supone un mecanismo de acción totalmente independiente del que presentan los compuestos descritos en la presente invención frente a enfermedades que cursan con apoptosis. Además de que los compuestos presentan distinta actividad, la generalidad de las enfermedades inflamatorias enumeradas en la publicación no anticipa el mecanismo particular de las que cursan con procesos apoptóticos. La actividad antiapoptótica de los compuestos pirrólicos de la invención no está descrita en la publicación, cuyas enseñanzas divergen y por tanto no queda sugerido el uso descrito en la presente solicitud.

La solicitud internacional WO 2005054191 A describe la utilidad de unos compuestos pirrólicos en el tratamiento del dolor inflamatorio, el dolor neuropático, desórdenes renales, fiebre, enfermedades inmunológicas, enfermedades anormales de la función plaquetaria y enfermedades óseas por medio de una actividad antagónica de los receptores de las prostaglandinas PGE2. Las prostaglandinas son un conjunto de sustancias de carácter lipídico derivadas de los ácidos grasos eicosanoides, y el mecanismo de acción descrito en la publicación es de nuevo distinto al utilizado por los compuestos de la invención, que resulta muy exclusivo para enfermedades que cursan con apoptosis. La publicación internacional no describe que sus compuestos pirrólicos presenten ninguna actividad anti-apoptótica, ni queda sugerido para el experto el uso de los compuestos de la invención en los procesos antiapoptóticos descritos en la presente solicitud.

El problema que se plantea entonces en la técnica es encontrar una terapia farmacológica efectiva para el tratamiento de enfermedades inflamatorias que cursan con procesos apoptóticos celulares y sepsis, ya que actualmente la terapéutica del paciente séptico se restringe a pautas como la administración de oxígeno suplementario, intubación orotraqueal y ventilación mecánica, y todavía se desconoce una farmacología exclusiva. La solución que plantea la presente invención es la utilización de unos compuestos derivados pirrólicos que resultan eficientes para el tratamiento de este tipo de patologías.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención es el uso de un compuesto químico derivado de un pirrol 1, 2, 3, 5-tetrasustituido de fórmula (I) :

(I)

donde

- R1 es una cadena alifática C1-C4, sustituida o no sustituida, preferiblemente sustituida con un fenilo o con un grupo furano,

- R2 es un éster metílico o etílico,

-R3 es fenilo, bifenilo, metilfenilo, bencilfenilo o ciclohexilo, sustituidos o no sustituidos, preferiblemente 30 sustituido con un halógeno y más preferiblemente cloro,

- R4 es fenilo, bifenilo o ciclohexilo, sustituidos o no sustituidos, preferiblemente sustituido con un halógeno y más preferiblemente cloro,

- R5 es H o un alquilo C1-C3, preferiblemente metilo,

en la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de enfermedades inflamatorias que cursan con 35 procesos apoptóticos celulares, preferiblemente producidas por sepsis.

Una realización muy preferible es que el compuesto de la invención sea el metil 1-bencil-5- (1- (4-clorobenzoiloxi) -2metoxi-2-oxoetil) -4- (4-clorofenil) -1H-pirrol-2-carboxilato (DTA0118) :

Cl

Cl

Otra realización muy preferible es que dicho compuesto sea el metil 1-bencil-4- (bifenil-4-il) -5- (1- (bifenilcarboniloxi) -2metoxi-2-oxoetil) -1H-pirrol-2-carboxilato (DTA0119) :

Otra realización muy preferible es que dicho compuesto sea el metil 5- (1- (benzoiloxi) -2-metoxi-2-oxoetil) -4-fenil-1 ( (S) -1-feniletil) -1H-pirrol-2-carboxilato (DTA0124) :

Otra realización muy preferible es que dicho compuesto sea el metil 5- (1- (benzoiloxi) -2-metoxi-2-oxoetil) -1-bencil-4fenil-1H-pirrol-2-carboxilato (DTA0140) :

Otra realización muy preferible es que dicho compuesto sea el metil 1-alil-5- (1- (4-clorobenzoiloxi) -2-metoxi-2ºxoetil) -4- (4-clorofenil) -1H-pirrol-2-carboxilato (DTA0141) :

Otra realización muy preferible es que dicho compuesto sea el ácido 2- (benzoiloxi) -2- (1-bencil-5- (metoxicarbonil) -3fenil-1H-pirrol-2-il) acético (DTA0142) :

Otra realización muy preferible es que dicho compuesto sea el metil 5- (1- (benzoiloxi) -2-metoxi-2-oxoetil) -4-fenil-1 ( ( (R) -tetrahidrofurano-2-il) metil) -1H-pirrol-2-carboxilato (DTA0143) :

Otra realización muy preferible es que dicho compuesto sea el metil 1-bencil-5- (1- (2-clorobenzoiloxi) -2-metoxi-2ºxoetil) -4- (2-clorofenil) -1H-pirrol-2-carboxilato (DTA0144) :

Otra realización muy preferible es que dicho compuesto sea el metil 1-bencil-5- (2-metoxi-1- (4-metilbenzoiloxi) -2ºxoetil) -4-p-tolilo-1H-pirrol-2-carboxilato (DTA0145) :

Otra realización muy preferible es que dicho compuesto sea el metil 5- (1- (benzoiloxi) -2-metoxi-2-oxoetil) -1-butil-4fenil-1H-pirrol-2-carboxylato (DTA0146) :

1. Uso de un compuesto químico derivado de un pirrol 1, 2, 3, 5-tetrasustituido de fórmula (I) :

(I)

donde R1 es una cadena alifática C1-C4, sustituida o no sustituida,

R2 es un éster metílico o etílico,

R3 es fenilo, bifenilo, metilfenilo, bencilfenilo o ciclohexilo, sustituidos o no sustituidos,

R4 es fenilo, bifenilo o ciclohexilo, sustituidos o no sustituidos,

R5 es H o un alquilo C1-C3, en la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de enfermedades inflamatorias que cursan con procesos apoptóticos celulares.

2. Uso según la reivindicación 1, en que dicha cadena alifática de R1 está sustituida con un fenilo.

3. Uso según la reivindicación 1, en que dicha cadena alifática de R1 está sustituida con un grupo furano.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en que dicho radical R3 está sustituido por un halógeno.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en que dicho radical R4 está sustituido por un halógeno.

6. Uso según la reivindicación 5, en que dicho halógeno es cloro.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en que dicho radical R5 es metilo.

8. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto derivado de un pirrol 1, 2, 3, 5-tetrasustituido de fórmula (I)

(I)

donde R1 es una cadena alifática C1-C4, sustituida o no sustituida,

R2 es un éster metílico o etílico,

R3 es fenilo, bifenilo, metilfenilo, bencilfenilo o ciclohexilo, sustituidos o no sustituidos,

R4 es fenilo, bifenilo o ciclohexilo, sustituidos o no sustituidos,

R5 es H o un alquilo C1-C3, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias que cursan con procesos apoptóticos celulares.

9. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8, que se administra por vía intravenosa.

10. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8, que se administra por vía oral, muscular o intramuscular.

11. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en una unidad de dosificación.

12. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, junto con al menos otro agente terapéutico para el tratamiento de enfermedades inflamatorias que cursan con procesos apoptóticos celulares.

13. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en que dichos procesos apoptóticos celulares son producidos por sepsis.

14. Una composición farmacéutica según la reivindicación 13, en que dicha sepsis está causada por bacterias.

15. Una composición farmacéutica según la reivindicación 14, en que dichas bacterias son bacterias Gramnegativas.

16. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 15, donde dicha enfermedad inflamatoria está seleccionada entre el grupo compuesto por sepsis, enfermedades pulmonares agudas inducidas por sepsis, síndrome de distrés respiratorio agudo inducido por sepsis, shock endotóxico o endotoxemia, peritonitis séptica y traumas.

17. Compuesto químico derivado de un pirrol 1, 2, 3, 5-tetrasustituido de fórmula (I) :

(I)

donde R1 es una cadena alifática C1-C4, sustituida o no sustituida,

R2 es un éster metílico o etílico,

R3 es fenilo, bifenilo, metilfenilo, bencilfenilo o ciclohexilo, sustituidos o no sustituidos,

R4 es fenilo, bifenilo o ciclohexilo, sustituidos o no sustituidos,

R5 es H o un alquilo C1-C3, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias que cursan con procesos apoptóticos celulares.

18. Compuesto químico según la reivindicación 17, en que dicha cadena alifática de R1 está sustituida con un fenilo.

19. Compuesto químico según la reivindicación 17, en que dicha cadena alifática de R1 está sustituida con un grupo furano.

20. Compuesto químico según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, en que dicho radical R3 está sustituido por un halógeno.

21. Compuesto químico según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, en que dicho radical R4 está sustituido por un halógeno.

22. Compuesto químico según la reivindicación 21, en que dicho halógeno es cloro.

23. Compuesto químico según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 22, en que dicho radical R5 es metilo.