Uso de imatinib para tratar trastornos hepáticos e infecciones virales.

Composición que comprende imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en eltratamiento de hepatitis viral.

Uso de imatinib para tratar trastornos hepáticos e infecciones virales Campo de invención La presente invención se refiere al uso de imatinib para el tratamiento de hepatitis viral.

Antecedentes Desde su descubrimiento en 1989, el virus de la hepatitis C (VHC) ha surgido como el principal agente etiológico responsable de la mayoría de los casos de hepatitis distinta de A, distinta de B, asociada con transfusión y esporádica (Heim et al., 1999; Dore et al., 2003) . VHC es el agente causante de la mayoría de las enfermedades crónicas en todo el mundo. Se estima que 170 millones de personas están infectadas por VHC en todo el mundo. La infección es habitualmente persistente, y tras un periodo asintomático que con frecuencia dura años, muchos pacientes desarrollan enfermedad hepática crónica, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular.

El tamaño de la epidemia de VHC y la eficacia limitada de la terapia actual, basada en el uso de interferón alfa (INFalfa) , han estimulado intensos esfuerzos de investigación hacia el desarrollo de fármacos antivirales que tanto se toleren mejor como sean más eficaces. La estrategia más ampliamente establecida para el desarrollo de nuevos agentes 15 terapéuticos anti-VHC se dirige a la identificación de inhibidores de bajo peso molecular de enzimas de VHC esenciales.

El tratamiento actual de la infección por VHC implica combinaciones de IFN con ribavirina (Moll y Kohlbrenner, 2003) . Aunque pueden producir curas aparentes, los regímenes basados en IFN no son eficaces contra genotipos virales clave, se toleran mal y son muy caros. El desarrollo de vacunas se ve impedido por la falta de sistemas de propagación in vitro para VHC y la alta variabilidad genética de este virus de ARN monocatenario. Se han identificado varias dianas virales 20 importantes para el desarrollo de fármacos contra VHC: i) el procesamiento de poliproteína viral por proteasas específicas de virus; ii) replicación de ARN viral que usa la helicasa NS3 y III) ARN polimerasa dependiente de ARN NS5B viral; y elementos reguladores virales tales como el sitio interno de entrada al ribosoma (Moll y Kohlbrenner, 2003) . Recientes avances en el entendimiento del ciclo de replicación de VHC y la determinación de las estructuras cristalinas de varias enzimas codificadas por el virus han mejorado las expectativas para el desarrollo de nuevas 25 terapias. Las proteasas y polimerasas han sido el centro de atención de la mayoría de los programas de descubrimiento de fármacos y compuestos que seleccionan como diana ambas enzimas han entrado ahora en desarrollo clínico. Sin embargo, no hay ningún tratamiento conocido para enfermedades virales crónicas tales como VHC. El documento WO 2005/065690 da a conocer el tratamiento de pacientes con imatinib que tienen un diagnóstico de fibrosis hepática o que tienen evidencias de fibrosis hepática. En Heamotologica, vol. 87, n.º 11, 2002, páginas 1200-1208 (Silini et al.) se da a 30 conocer el tratamiento de un paciente con cánceres malignos hematológicos e infectado por hepatitis C con mesilato de imatinib asociado con interferón. Sin embargo, el tratamiento con imatinib fue parte de la terapia específica para la enfermedad hematológica. Además, en American Society of Hematology, vol. 100, n.º 11, 2002, páginas 99B-100B (Copland et al.) se da a conocer el tratamiento de un paciente que padece estroma gastrointestinal infectado por virus de la hepatitis C con imatinib. Sin embargo, el documento no enseña nada más allá de que puede usarse imatinib para tratar tumores.

Un objeto de la invención es superar las desventajas de la técnica anterior.

El objeto anterior se cumple por las combinaciones de características de las reivindicaciones principales, las reivindicaciones dependientes dan a conocer realizaciones ventajosas adicionales de la invención.

Sumario de invención En un primer aspecto de la invención, se proporciona un uso de imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar o prevenir un trastorno hepático viral.

En un segundo aspecto de la invención, se proporciona un uso de imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para inhibir la replicación, transmisión, o ambas, de un virus de la hepatitis.

En un tercer aspecto de la invención, se proporciona un método de tratamiento de un paciente infectado por un virus de 45 la hepatitis que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de imatinib o una sal farmacéutica del mismo.

En una realización de la invención, el virus de la hepatitis es VHA, VHB, VHC, VHD, VHE, un virus de la hepatitis distinto de A, distinto de E (NANE) , VHG, VTT o VSEN.

Breve descripción de las figuras

Estas y otras características de la invención resultarán más evidentes a partir de la siguiente descripción en la que se hace referencia a los dibujos adjuntos, en los que:

la figura 1 es un gráfico de líneas que ilustra el efecto del tratamiento con mesilato de imatinib sobre los niveles de transaminasa glutámico-oxaloacética (TGO) y transaminasa glutámico-pirúvica (TGP) en un paciente o sujeto.

Descripción detallada Imatinib (4-[ (4-metil-1-piperazinil) metil]-N-[4-metil-3-[[4- (3-piridinil) -2-pirimidinil]amino]fenil]-benzamida) y su derivado de metanosulfonato, mesilato de imatinib (anteriormente conocido como STI571; comercializado como Gleevec en los Estados Unidos y como Glivec en Europa) , son inhibidores de proteína-tirosina cinasa selectivos para la tirosina cinasa Bcr-Abl. Imatinib también es un inhibidor específico de la actividad tirosina cinasa c-Kit y es igual de eficaz tanto contra enzima de tipo natural como constitutivamente activa (Radford IR, 2002) . El receptor tirosina cinasa Kit se expresa por prácticamente todos los tumores estromales gastrointestinales (GIST) , y la mutación de ganancia de función de c-kit está presente en la mayoría de los GIST (Kitamura et al., 2003) . GIST es el tumor mesenquimatoso más común del tracto gastrointestinal humano. Imatinib ha demostrado ser notablemente eficaz en pacientes con mucho tratamiento previo con GIST avanzado. Imatinib está investigándose actualmente para su uso en el tratamiento de leucemia mieloide crónica (CML) , leucemia mieloide aguda (AML) , leucemia linfoblástica aguda (ALL) , síndrome mielodisplásico (MDS) , cáncer de ovario, cáncer de próstata, sarcoma de tejido blando y glioma maligno (Novartis Drug Record for Gleevec, T2004-10, 89019002, enero de 2004) .

Sin embargo, imatinib tiene efectos secundarios y se ha mostrado que provoca hepatotoxicidad tal como se demuestra por niveles elevados de enzimas hepáticas (transaminasas, fosfatasa alcalina) . Se produjo toxicidad hepática caracterizada por una elevación grave de transaminasas o bilirrubina en del 3 al 12% de los pacientes en el ensayo clínico de Novartis y se trató con una reducción de la dosis o con interrupción. Se produjeron acontecimientos adversos de grado 3 o superior en el 21, 1% de los pacientes con GIST tratados con 400 frente a 600 mg de imatinib. Se ha notificado hepatotoxicidad grave en algunos pacientes con CML (James et al. Leukemia. mayo de 2003; 17 (5) 978-9) . James et al. han notificado dos casos de hepatitis que se produjeron durante el tratamiento de CML con mesilato de imatinib. En ambos casos, los niveles de transaminasas estaban gravemente elevados. En un caso, el examen histológico mostró lesiones que parecían estar inducidas por hepatitis viral. Tras detener el tratamiento, se sometieron a prueba muestras de hígado para determinar virus de la hepatitis A, B y C así como CMV, VEB y virus del herpes. Los resultados fueron negativos. En ambos casos, los niveles de transaminasa volvieron a lo normal tras la interrupción del tratamiento.

Sorprendentemente, la presente invención ha indicado que imatinib, y en particular su derivado de metanosulfonato, mesilato de imatinib, son eficaces para tratar la hepatitis viral, y en particular la hepatitis C. Tal como se proporciona en el presente documento, el tratamiento con imatinib es eficaz para mejorar la hepatitis viral, por ejemplo, reduciendo los niveles de enzimas hepáticas, manteniendo o disminuyendo la carga viral, manteniendo o disminuyendo la carga viral de ARN, manteniendo o disminuyendo VHC (E1A-2) o una combinación de los mismos. En particular, la presente invención ha demostrado que la administración de imatinib a un sujeto humano con diagnóstico de virus de la hepatitis C puede reducir los niveles de enzima transaminasa hepática hasta dentro de aproximadamente los intervalos normales. Además, la presente invención ha demostrado que la administración de imatinib a un sujeto humano con diagnóstico de virus de la hepatitis dio como resultado una clara mejora en la... [Seguir leyendo]

1. Composición que comprende imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de hepatitis viral.

2. Composición según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de hepatitis viral en un paciente, basándose en evidencias positivas de una prueba de diagnóstico que confirma que el paciente está infectado por un virus de la hepatitis.

3. Composición para su uso según las reivindicaciones 1-2, en la que la hepatitis viral es por infección por virus de la hepatitis C.

4. Composición para su uso según la reivindicación 1-3, en la que el imatinib es mesilato de imatinib.

5. Composición para su uso según las reivindicaciones 1-2, en la que la hepatitis viral es por infección por virus de la hepatitis C (VHC) , virus de la hepatitis A (VHA) , virus de la hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis E (VHE) .

6. Composición para su uso según las reivindicaciones 1-2, en la que el virus es un virus de la hepatitis distinto de A distinto de E (NANE) .

7. Composición para su uso según las reivindicaciones 1-6, en la que la cantidad de mesilato de imatinib es de entre 100 mg/día y 1000 mg/día.

8. Composición para su uso según la reivindicación 1-6, en la que la cantidad de mesilato de imatinib es de entre 400 mg/día y 600 mg/día.

9. Composición para su uso según la reivindicación 8, en la que la cantidad de mesilato de imatinib es de 400 mg/día.

10. Composición para su uso según la reivindicación 1-5, en la que la cantidad de mesilato de imatinib es de entre 260 mg/m2/día y 360 mg/m2/día.

11. Composición para su uso según la reivindicación 1, que comprende además un interferón.

12. Composición para su uso según la reivindicación 11, en la que el interferón se selecciona de un grupo que consiste en interferón alfa-2a, interferón alfa-2b y derivados pegilados de los mismos.

13. Composición para su uso según la reivindicación 3, en la que la prueba de diagnóstico es una prueba de anticuerpos para detectar VHC.

14. Composición para su uso según la reivindicación 3, en la que al paciente se le diagnostica un trastorno hepático seleccionado del grupo que consiste en una infección por virus de la hepatitis C.

15. Composición para su uso según la reivindicación 3, en la que se somete a prueba al paciente con una o más pruebas de diagnóstico seleccionadas del grupo que consiste en a) una o más pruebas para determinar si el paciente está infectado por virus de la hepatitis C y b) pruebas de aspartato y alanina aminotransaminasa.