Uso de antagonista de bombesina/péptido liberador de gastrina para el tratamiento de septicemia, choque séptico, lesión pulmonar aguda o artritis reumatoide.

Antagonista de péptido H-D-Tpi-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-psi-Leu-NH2 (RC-3095),

o una sal del mismocon ácidos aceptables farmacéuticos, para su uso para el tratamiento de septicemia, lesión pulmonaraguda, choque séptico y artritis reumatoide.

Uso de antagonista de bombesina/péptido liberador de gastrina para el tratamiento de septicemia, choque séptico, lesión pulmonar aguda o artritis reumatoide Sector de la técnica La presente invención se refiere una estrategia terapéutica novedosa para el tratamiento de estados inflamatorios e inflamatorios mediados por el sistema inmunitario, en particular septicemia y lesión pulmonar aguda, así como trastorno bipolar por medio de la administración de antagonistas de bombesina/péptido liberador de gastrina.

Estado de la técnica

Se sabe que el sistema de receptor de bombesina/péptido liberador de gastrina (GRP) , es decir bombesina/gastrina, sus receptores y los componentes de las rutas de señalización mediadas por receptor, está implicado en la regulación de varios aspectos de la función del SNC (Yamada et al., Mol. Psychiatr y 7, 113-117 (2002) ) , en trastornos neuropsiquiátricos, tales como esquizofrenia (Mellar et al., Peptides 25, 585-588 (2004) ) y autismo (Ishikawa-Brush et al., Hum. Mol. Genet. 6, 1241-1250 (1997) ) , en el desarrollo de cáncer (Schwartsmann, G., Lung Cancer 46, 129 (2004) ; Szepeshazi et al., Proc. Natl. Acad Sci. U.S.A. 94, 10913 (1997) ) y en la patogénesis de bronquitis crónica (Meloni et al., Int J. Tissue React. 14, 195-201 (1992) ) y fibrosis pulmonar (Lemaire et al., Neuropeptides 20, 63-72 (1991) ) .

Además se sabe que el sistema bombesina/GRP tiene varios efectos sobre el sistema inmunitario. Por ejemplo, se ha notificado que GRP induce la proliferación y quimiotaxis de mastocitos in vitro (Genton et al., American Journal of Surger y 186, 253-258 (2003) ; Subramaniam et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 168, 601-611 (2003) ) y modula, como estimulante o inhibidor, la función de linfocitos, fagocitos y linfocitos citolíticos naturales (Medina et al., Mechanisms of Ageing and Development 102, 249-261 (1998) ; Medina et al., Neuropeptides 33, 173-179 (1999) ; De la Fuente et al., Immunology 73, 205-211 (1991) ; Medina et al., Neuropeptides 32, 549-555 (1998) ) . Además, GRP parece tener efectos estimulantes sobre la movilidad, ingestión y producción de superóxidos en macrófagos de ratones adultos, potenciando la liberación de IL-1 por macrófagos alveolares activados con lipopolisacáridos (LPS) (De la Fuente et al., Life Sciences 67, 2125-2135 (2000) ; De la Fuente et al., Immunology 73, 205-211 (1991) ; Lemaire et al., Neuropeptides 20, 217-223 (1991) ) .

Aunque sigue teniendo que identificarse las rutas intracelulares exactas asociadas con los efectos relacionados con GRP mencionados anteriormente, se ha notificado que determinados efectos de GRP sobre leucocitos peritoneales murinos están mediados a través de la activación de proteína cinasa C (Del Rio et al., Regul. Pept. 49, 185-193 (1994) ) . Además, se sabe que la bombesina, un homólogo de GRP, estimula la expresión de ciclooxigenasa 2 (COX-2) en líneas de células epiteliales intestinales. La expresión de COX-2 estimulada por bombesina requiere un aumento de [Ca+2], la activación de cinasa regulada por señal extracelular (ERK) 1 y 2 y p38MAPK, y el aumento de la activación y expresión de los factores de transcripción Elk-1, ATF-2, c-Fos y c-Jun (Guo Y. S. et al., J. Biol. Chem. 276, 22941-22947 (2001) ) .

A lo largo de los últimos años, el sistema de receptor de bombesina/GRP ha surgido como una diana farmacológica prometedora para la terapia anticancerígena (Schwartsmann, G., Lung Cancer 46, 129 (2004) ; Szepeshazi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94, 10913 (1997) , patentes estadounidenses 5.244.883 y 5.369.094) y trastornos neuropsiquiátricos (Ishikawa-Brush et al., Hum. Mol. Genet. 6, 1241-1250 (1997) ; y Mellar et al., Peptides 25, 585588 (2004) ) y se han dedicado grandes esfuerzos al desarrollo de antagonistas de bombesina/GRP. Actualmente se conocen varias clases de antagonistas de bombesina/GRP, que pertenecen principalmente a la clase de compuestos polipeptídicos. Los ejemplos de los mismos incluyen compuestos nonapeptídicos dados a conocer en la patente estadounidense 5.244.883, compuestos nonapeptídicos dados a conocer en la patente estadounidense 5.369.094, análogos de la sustancia P (Coy et al., J. Biol. Chem. 263, 5056 (1988) ) y análogos de GRP (20-27) (Heimbrook et al., J. Biol. Chem. 264, 11258 (1989) ) .

Sin embargo, todavía se desconoce el potencial terapéutico de antagonistas de bombesina/GRP para mejorar estados inflamatorios e inflamatorios mediados por el sistema inmunitario, en particular choque séptico y lesión pulmonar aguda. La aparición de inflamaciones (sistémicas) es un problema grave asociado con varios estados médicos y se supone que es la causa de muerte en muchos casos. Sin embargo, las estrategias antiinflamatorias disponibles en la actualidad sólo producen efectos clínicos moderados en pacientes con enfermedad crítica (BLUE Journal) . Esto puede ser secundario a varios factores, incluyendo la respuesta inflamatoria heterogénea asociada con estos estados (Hotchkiss & Karl, New Engl. J. Med. 348, 138-150 (2003) ) y el diseño engañoso de estudios preclínicos (Ritter et al., Lancet 364, 498-499 (2004) ; Polderman et al., Lancet 363, 1721-1723 (2004) ) .

El choque séptico, por ejemplo, se ha convertido en una de las causas más frecuentes de morbimortalidad en unidades de cuidados intensivos (Sands et al., JAMA 278, 234-240 (1997) ) . Aunque comienza comúnmente como una infección, la patogénesis de la septicemia se caracteriza por una respuesta inflamatoria sistémica arrolladora que puede conducir a fallo multiorgánico mortal (Hotchkiss & Karl, New Engl. J. Med. 348, 138-150 (2003) ) . Los tratamientos convencionales de la septicemia consisten en soporte de la tensión arterial, flujo sanguíneo a órganos y ventilación, junto con un énfasis en antibióticos y en erradicar la (s) fuente (s) de la infección. A pesar de avances significativos en la comprensión de la patogénesis de la septicemia y su tratamiento, la mortalidad debida a choque séptico ha mejorado poco a lo largo de las últimas décadas (Friedman et al., Crit. Care Med. 26, 2078-2086 (1998) ) .

El trastorno bipolar, también conocido como enfermedad maniaco-depresiva, es un trastorno cerebral que provoca desplazamientos no habituales en el estado de ánimo, la energía y la capacidad para funcionar de una persona. De manera diferente a los altibajos normales que experimenta todo el mundo, los síntomas del trastorno bipolar son intensos. Pueden dar como resultado que se dañen las relaciones, mal rendimiento en el trabajo o en la escuela e incluso suicidio. Puede encontrarse un resumen exhaustivo sobre el trastorno bipolar y referencias adicionales en la publicación del National Institute of Mental Health (NIMH) (Instituto nacional de la salud mental) “Bipolar disorder”, n.º de publicación de los NIH 02-3679, impreso en 2001, reimpreso en septiembre de 2002, que también está disponible en http://www.nimh.nih.gov/publicat/NIMHbipolar.pdf.

Más de 2 millones de adultos americanos, o aproximadamente un 1 por ciento de la población de 18 años de edad y mayores en cualquier año dado, tienen trastorno bipolar. El trastorno bipolar se desarrolla normalmente en la adolescencia tardía o la edad adulta inicial. Sin embargo, algunas personas pueden tener sus primeros síntomas durante la infancia, y algunas los desarrollan más tarde en su vida. Con frecuencia no se reconoce como una enfermedad, y las personas pueden sufrir durante años antes de que les diagnostique y se les trate apropiadamente. Como la diabetes o la cardiopatía, el trastorno bipolar es una enfermedad de larga duración que debe tratarse cuidadosamente durante toda la vida de una persona.

El trastorno bipolar provoca drásticos cambios del estado de ánimo, desde excesivamente “alto” y/o irritable hasta triste y desesperado, y luego de vuelta otra vez, con frecuencia con periodos de estado de ánimo normal entre medias. Hay varios cambios de energía y comportamiento junto con estos cambios en el estado de ánimo. Los periodos de altos y bajos se denominan episodios de manía y depresión.

Los signos y síntomas de la manía (o un episodio maniaco) incluyen “aumento de la energía, actividad e inquietud; estado de ánimo excesivamente “alto”, demasiado bueno o eufórico; irritabilidad extrema; pensamientos acelerados y hablar muy rápido, saltar de una idea a otra; distracción, no poder concentrarse bien; necesitar poco sueño; creencias irrealistas en las capacidades y poderes de uno mismo; mal criterio; comprar de manera desenfrenada; un periodo duradero de comportamiento que es diferente del habitual; aumento de la libido; abuso de sustancias, particularmente cocaína, alcohol y medicamentos para dormir; comportamiento provocativo,... [Seguir leyendo]

1. Antagonista de péptido H-D-Tpi-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-psi-Leu-NH2 (RC-3095) , o una sal del mismo con ácidos aceptables farmacéuticos, para su uso para el tratamiento de septicemia, lesión pulmonar 5 aguda, choque séptico y artritis reumatoide.

2. Antagonista de péptido o una sal del mismo para su uso según la reivindicación 1, estando el antagonista de péptido o una sal del mismo caracterizado porque está presente en una composición farmacéutica que comprende además al menos otro producto farmacológico, en el que dicho producto farmacológico se selecciona del grupo que consiste en fármacos antiinflamatorios no esteroideos, fármacos analgésicos y glucocorticoides.

3. Antagonista de péptido o una sal del mismo para su uso según la reivindicación 2, caracterizado porque el fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) se selecciona de aspirina, indometacina, ibuprofeno e inhibidores de COX-2; el fármaco analgésico se selecciona de paracetamol, propoxifeno, meperidina y morfina; y el glucocorticoide es prednisona.

4. Antagonista de péptido o una sal del mismo para su uso según las reivindicaciones 2 ó 3, estando el

antagonista de péptido y los productos farmacológicos caracterizado porque se aplican como kit 20 farmacéutico.

5. Antagonista de péptido o una sal del mismo para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, estando el antagonista de péptido o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo caracterizado porque se administran en una cantidad diaria de 0, 01 a 10 mg por kg de peso corporal.

6. Antagonista de péptido o una sal del mismo para su uso según la reivindicación 5, estando el antagonista de péptido caracterizado porque se administra en una cantidad diaria de 0, 015 a 1, 5 mg por kg de peso corporal.

7. Antagonista de péptido o una sal del mismo para su uso según la reivindicación 6, estando el antagonista de péptido caracterizado porque se administra en una cantidad diaria de 0, 03 a 0, 3 mg por kg de peso corporal.

8. Antagonista de péptido o una sal del mismo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, 35 estando el antagonista de péptido caracterizado porque es adecuado para su administración subcutánea.