Tratamiento del cáncer resistente al platino.

Un anticuerpo contra HER2 que inhibe la dimerización de HER más eficazmente que el Trastuzumab,

para su uso en un procedimiento para tratar un cáncer resistente al platino seleccionado entre el grupo que consisteen cáncer de ovarios, carcinoma peritoneal primario y carcinoma de las trompas de Falopio, comprendiendo elprocedimiento la administración a un paciente del anticuerpo contra HER2 y gemcitabina, cada uno en cantidadeseficaces para tratar el cáncer.

DESCRIPCION Tratamiento del cáncer resistente al platino Campo de la invención [0001] La presente invención se refiere a un anticuerpo contra HER2 que inhibe eficazmente la dimerización de HER así como a la gemcitabina, para su uso en un procedimiento para tratar un cáncer de ovarios, un carcinoma peritoneal primario o un carcinoma de las trompas de Falopio resistentes al platino.

Antecedentes de la invención Anticuerpos contra HER [0002] La familia de receptores HER de tirosincinasas comprende mediadores importantes en el crecimiento, la diferenciación y la supervivencia celulares. La familia de receptores incluye cuatro miembros distintos que incluyen el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbB1 o HER1) , HER2 (ErbB2 o p185neu) , HER3 (ErbB3) y HER4 (ErbB4 o tyro2) .

El EGFR, codificado por el gen erbB1, ha sido implicado de forma causal en la neoplasia maligna humana. En particular, se ha observado un aumento en la expresión de EGFR en el cáncer de mama, vejiga, pulmón, cabeza, cuello y estómago, así como en los glioblastomas. El aumento en la expresión del receptor EGFR se asocia a menudo con el incremento en la producción del ligando de EGFR, el factor de crecimiento transformante alfa (TGF-a) , por las mismas células tumorales para producir la activación del receptor por una vía de estimulación autocrina. Baselga y Mendelsohn Pharmac. Ther. 64:127-154 (1994) . Los anticuerpos monoclonales dirigidos contra el EGFR o sus ligandos, TGF-a y EGF, se han evaluado como agentes terapéuticos en el tratamiento de dichas neoplasias malignas. Véase, por ejemplo, Baselga y Mendelsohn., supra; Masui y col. Cancer Research 44:10021007 (1984) ; y Wu y col. J. Clin. Invest. 95: 1897-1905 (1995) .

El segundo miembro de la familia HER, p185neu, fue identificado originalmente como el producto del gen de transformación de neuroblastomas de ratas tratadas químicamente. La forma activada del proto-oncogén neu procede de una mutación puntual (valina a ácido glutámico) en la región de transmembrana de la proteína codificada. La amplificación del homólogo humano de neu se observa en los cánceres de mama y de ovarios y guarda correlación con un mal pronóstico (Slamon y col., Science, 235:177-182 (1987) ; Slamon y col., Science, 244:707-712 (1989) ; y patente de EE.UU. nº 4.968.603) . Hasta la fecha, no se ha comunicado ninguna mutación puntual análoga a la del proto-oncogén neu para tumores humanos. También se ha observado la sobreexpresión de HER2 (debida de forma frecuente, pero no uniforme, a amplificación génica) en otros carcinomas que incluyen carcinomas de estómago, endometrio, glándulas salivares, pulmón, riñón, colon, tiroides, páncreas y vejiga. Véase, entre otros, King y col., Science, 229:974 (1985) ; Yokota y col., Lancet: 1:765-767 (1986) ; Fukushige y col., Mol Cell Biol., 6:955-958 (1986) ; Guerin y col., Oncogene Res., 3:21-31 (1988) ; Cohen y col., Oncogene, 4:81-88 (1989) ; Yonemura y col., Cancer Res., 51:1034 (1991) ; Borst y col., Gynecol. Oncol., 38:364 (1990) ; Weiner y col., Cancer Res., 50:421-425 (1990) ; Kern y col., Cancer Res., 50:5184 (1990) ; Park y col., Cancer Res., 49:6605 (1989) ; Zhau y col., Mol. Carcinog., 3:254-257 (1990) ; Aasland y col. Br. J. Cancer 57:358-363 (1988) ; Williams y col. Pathobiology 59:46-52 (1991) ; y McCann y col., Cancer, 65:88-92 (1990) . HER2 puede mostrar sobreexpresión en el cáncer de próstata (Gu y col. Cancer Lett. 99:185-9 (1996) ; Ross y col. Hum. Pathol. 28:827-33 (1997) ; Ross y col. Cancer 79:2162-70 (1997) ; y Sadasivan y col. J. Urol. 150: 126-31 (1993) ) .

Se han descrito anticuerpos dirigidos contra los productos de proteínas p185neu de rata y HER2 humano. Drebin y col. han preparado anticuerpos contra el producto génico neu de rata, p185neu. Véase, por ejemplo, Drebin y col., Cell 41:695-706 (1985) ; Myers y col., Meth. Enzym. 198:277-290 (1991) ; y el documento WO94/22.478. Drebin y col. Oncogene 2:273-277 (1988) refieren que las mezclas de anticuerpos reactivos con dos regiones distintas de p185neu tienen como resultado efectos antitumorales sinérgicos en células NIH-3T3 transformadas por neu implantadas en ratones sin pelo. Véase también la patente de EE.UU. 5.824.311 concedida el 20 de octubre de 1998.

Hudziak y col., Mol. Cell. Biol. 9 (3) :1165-1172 (1989) , describen la generación de un panel de anticuerpos contra HER2 que se caracterizaban usando la línea celular de tumor mamario humano SK-BR-3. La proliferación celular relativa de las células SK-BR-3 después de la exposición a los anticuerpos se determinó por tinción de cristal violeta de las monocapas después de 72 horas. Usando este ensayo, la inhibición máxima se obtuvo con el anticuerpo denominado 4D5 que inhibió la proliferación celular en el 56%. Otros anticuerpos en el panel redujeron la proliferación celular en menor magnitud en este ensayo. Se encontró además que el anticuerpo 4D5 sensibilizaba las líneas celulares de tumores mamarios con sobreexpresión de HER2 frente a los efectos citotóxicos de TNF-a. Véase también la patente de EE.UU. nº 5.677.171 concedida el 14 de octubre de 1997. Los anticuerpos contra HER2 expuestos en Hudziak y col. se caracterizan adicionalmente en Fendly y col. Cancer Research 50:1550-1558 (1990) ; Kotts y col. In Vitro 26 (3) :59A (1990) ; Sarup y col. Growth Regulation 1:72-82 (1991) ; Shepard y col. J. Clin. Immunol. 11 (3) :117-127 (1991) ; Kumar y col. Mol. Cell. Biol. 11 (2) : 979-986 (1991) ;

Lewis y col. Cancer Immunol. Immunother. 37:255-263 (1993) ; Pietras y col. Oncogene 9:1829-1838 (1994) ; Vitetta y col. Cancer Research 54:5301-5309 (1994) ; Sliwkowski y col. J. Biol. Chem. 269 (20) :14661-14665 (1994) ; Scott y col. J. Biol. Chem. 266:14300-5 (1991) ; D’souza y col. Proc. Natl. Acad. Sci. 91:7202-7206 (1994) ; Lewis y col. Cancer Research 56:1457-1465 (1996) ; y Schaefer y col. Oncogene 15:1385-1394 (1997) .

Existe una versión humanizada recombinante del anticuerpo contra HER2 4D5 murino (huMAb4D5-8, rhuMAb HER2, Trastuzumab o HERCEPTIN®; patente de EE.UU. nº 5.821.337) clínicamente activa en pacientes con cánceres de mama metastásicos con sobreexpresión de HER2 que han recibido una terapia anticancerosa anterior extensa (Baselga y col., J. Clin. Oncol. 14:737-744 (1996) ) . El Trastuzumab recibió la aprobación para su comercialización de la Food and Drug Administration el 25 de septiembre de 1998 para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores muestran sobreexpresión de la proteína HER2.

Se han descrito otros anticuerpos contra HER2 con diversas propiedades en Tagliabue y col. Int. J. Cancer 47:933-937 (1991) ; McKenzie y col. Oncogene 4:543-548 (1989) ; Maier y col. Cancer Res. 51:5361-5369 (1991) ; Bacus y col. Molecular Carcinogenesis 3:350-362 (1990) ; Stancovski y col. PNAS (USA) 88:8691-8695 (1991) ; Bacus y col. Cancer Research 52:2580-2589 (1992) ; Xu y col. Int. J. Cancer 53:401-408 (1993) ; documento WO-94/00.136; Kasprzyk y col. Cancer Research 52:2771-2776 (1992) ; Hancock y col. Cancer Res. 51:4575-4580 (1991) ; Shawver y col. Cancer Res. 54:1367-1373 (1994) ; Arteaga y col. Cancer Res. 54:3758-3765 (1994) ; Harwerth y col. J. Biol. Chem. 267:15160-15167 (1992) ; patente de EE.UU. nº 5.783.186; y Klapper y col. Oncogene 14:2099-2109 (1997) .

La detección selectiva de homología ha tenido como resultado la identificación de otros dos miembros de la familia de receptores HER: HER3 (patentes de EE.UU. nº 5.183.584 y 5.480.968 así como Kraus y col. PNAS (USA) 86:9193-9197 (1989) ) y HER4 (solicitud de patente EP nº 599.274; Plowman y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:1746-1750 (1993) ; y Plowman y col., Nature, 366:473-475 (1993) ) . Estos dos receptores muestran un aumento en la expresión en al menos algunas líneas celulares de cáncer de mama.

Los receptores HER se encuentran generalmente en diversas combinaciones en células y según se cree la heterodimerización incrementa la diversidad de respuestas celulares a una diversidad de ligandos de HER (Earp y col. Breast Cancer Research and Treatment 35: 115-132 (1995) ) . EGFR se une por seis ligandos diferentes; factor de crecimiento epidérmico (EGF) , factor de crecimiento transformante alfa (TGF-a) , anfirregulina, factor de crecimiento epidérmico de unión a heparina (HB-EGF) , betacelulina y epirregulina (Groenen y col. Growth Factors 11:235-257 (1994) ) . Una familia de proteínas de herregulina que proceden de proceso alternativo de corte y empalme de un único gen son los ligandos para HER3 y HER4. La familia de herregulina incluye herregulinas alfa, beta y gamma (Holmes y col., Science, 256:1205-1210 (1992) ; patente de EE.UU. nº 5.641.869; y Schaefer y col. Oncogene 15:1385-1394 (1997) ) ; factores de diferenciación de neu (NDF)... [Seguir leyendo]

1. Un anticuerpo contra HER2 que inhibe la dimerización de HER más eficazmente que el Trastuzumab, para su uso en un procedimiento para tratar un cáncer resistente al platino seleccionado entre el grupo que consiste en cáncer de ovarios, carcinoma peritoneal primario y carcinoma de las trompas de Falopio, comprendiendo el procedimiento la administración a un paciente del anticuerpo contra HER2 y gemcitabina, cada uno en cantidades eficaces para tratar el cáncer.

2. Un anticuerpo contra HER2 que inhibe la dimerización de HER más eficazmente que el Trastuzumab y la gemcitabina, para su uso en un procedimiento para tratar un cáncer resistente al platino seleccionado entre el grupo que consiste en cáncer de ovarios, carcinoma peritoneal primario y carcinoma de las trompas de Falopio, comprendiendo el procedimiento la administración a un paciente del anticuerpo y la gemcitabina, cada uno en cantidades eficaces para tratar el cáncer.

3. El anticuerpo según la reivindicación 1 ó 2 en el que el anticuerpo contra HER2 se une al Dominio II de HER2.

4. El anticuerpo según la reivindicación 1 ó 2 en el que el anticuerpo contra HER2 es el Pertuzumab.

5. El anticuerpo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que una muestra de tumor del paciente muestra una activación de HER.

6. El anticuerpo según la reivindicación 5 en el que una muestra de tumor del paciente muestra una activación de HER2.

7. El anticuerpo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que el procedimiento tiene como resultado una mejora en la supervivencia con respecto a un paciente tratado sólo con la gemcitabina.

8. El anticuerpo según la reivindicación 7 en el que el procedimiento tiene como resultado una mejora en la supervivencia sin progresión con respecto a un paciente tratado sólo con la gemcitabina.

9. El anticuerpo según la reivindicación 7 en el que el procedimiento tiene como resultado una mejora en la supervivencia total con respecto a un paciente tratado sólo con la gemcitabina.

10. El anticuerpo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que el procedimiento tiene como resultado una respuesta objetiva.

11. El anticuerpo según la reivindicación 10 en el que el procedimiento tiene como resultado una respuesta completa.

12. El anticuerpo según la reivindicación 10 en el que el procedimiento tiene como resultado una respuesta parcial.

13. El anticuerpo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que el anticuerpo contra HER2 está destinado a la administración en forma de una dosis de carga de 840 mg seguida por 420 mg cada 3 semanas.

14. El anticuerpo según una o más cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en el que el anticuerpo contra HER2 está destinado a la administración en forma de una dosis de 1.050 mg administrada cada 3 semanas.

15. El anticuerpo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que la gemcitabina está destinada a la administración a una dosis entre 600 mg/m2 y 1.250 mg/m2 en los días 1 y 8 de un ciclo de 3 semanas.

16. El anticuerpo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que la gemcitabina está destinada a la administración antes, o después, de la administración del anticuerpo contra HER2.

17. El anticuerpo según la reivindicación 16 en el que el tiempo entre al menos una administración de la gemcitabina y al menos una administración del anticuerpo contra HER2 es 1 mes o menos.

18. El anticuerpo según la reivindicación 17 en el que el tiempo entre al menos una administración de la gemcitabina y al menos una administración del anticuerpo contra HER2 es aproximadamente 2 semanas o menos.

19. El anticuerpo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que la gemcitabina y el anticuerpo contra HER2 están destinados a la administración concurrentemente al paciente, en una formulación única o en formulaciones separadas.

20. El anticuerpo según la reivindicación 1 ó 2 en el que el cáncer no presenta sobreexpresión de HER2.

21. El anticuerpo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que el procedimiento comprende además la administración de un segundo agente quimioterapéutico al paciente.

22. El anticuerpo según la reivindicación 21 en el que el segundo agente quimioterapéutico se selecciona entre el grupo que consiste en un taxano, capecitabina, agente quimioterapéutico a base de platino, antraciclina, doxorrubicina liposómica, topotecán, pemetrexed, alcaloide derivado de vinca y TLK 286.

23. El anticuerpo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el tratamiento con la combinación de la gemcitabina y el anticuerpo contra HER2 tiene como resultado un beneficio sinérgico, o más que aditivo, para el paciente.

24. El anticuerpo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que el anticuerpo contra HER2 es un anticuerpo desnudo.

25. El anticuerpo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que el anticuerpo contra HER2 es un anticuerpo intacto.

26. El anticuerpo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 en el que el anticuerpo contra HER2 es un fragmento de anticuerpo que comprende una región de unión de antígeno.

27. El anticuerpo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que el cáncer es cáncer de ovarios.

28. El anticuerpo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 en el que el cáncer es carcinoma peritoneal primario.

29. El anticuerpo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 en el que el cáncer es carcinoma de las trompas de Falopio.

30. Un anticuerpo contra HER2 que se une a un sitio de unión heterodimérico en HER2, para su uso en un procedimiento para tratar un cáncer resistente al platino seleccionado entre el grupo que consiste en cáncer de ovarios, carcinoma peritoneal primario y carcinoma de las trompas de Falopio, comprendiendo el procedimiento la administración a un paciente del anticuerpo contra HER2, y la gemcitabina, cada uno en cantidades eficaces para tratar el cáncer en el que el anticuerpo contra HER2 bloquea la heterodimerización de HER2 con EGFR o HER3.

31. Un anticuerpo contra HER2 que se une al Dominio II de HER2, para su uso en un procedimiento para tratar un cáncer resistente al platino seleccionado entre el grupo que consiste en cáncer de ovarios, carcinoma peritoneal primario y carcinoma de las trompas de Falopio, que comprende la administración a un paciente del anticuerpo contra HER2, y la gemcitabina, cada uno en cantidades eficaces para tratar el cáncer en el que el anticuerpo contra HER2 bloquea la heterodimerización de HER2 con EGFR o HER3.

32. El anticuerpo según la reivindicación 31 que se une a la unión entre los dominios I, II y III de HER2.

33. El uso del anticuerpo contra HER2 según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la fabricación de un medicamento para tratar un cáncer resistente al platino seleccionado entre el grupo que consiste en cáncer de ovarios, carcinoma peritoneal primario y carcinoma de las trompas de Falopio, por un procedimiento tal como se refiere en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes.