Tratamiento de carcinomas con una combinación de inhibidores de la vía EGF y de la telomerasa.

El uso de un inhibidor de la telomerasa en la fabricación de un medicamento para tratar un carcinoma en un sujetoque está siendo tratado secuencialmente o simultáneamente con un anticuerpo anti-HER2,

donde el inhibidor de latelomerasa es un oligonucleótido que se caracteriza por:

(i) uniones internucleosídicas tiofosforoamidato N3'→P5';

(ii) tener la secuencia identificada como SEC. ID Nº: 12; y

(iii) un grupo palmitoílo (C16) unido al extremo 5' del oligonucleótido a través de un grupo de unión glicerol oaminoglicerol.

Tratamiento de carcinomas con una combinación de inhibidores de la vía EGF y de la telomerasa.

Campo de la invención La invención se refiere al tratamiento de carcinomas mediante una combinación de un inhibidor de la vía del EGF (factor de crecimiento epitelial) , como un anticuerpo anti-receptor del EGF y un inhibidor de la telomerasa.

Antecedentes En vista del continuo alto número de muertes anuales debidas a cáncer, existe una necesidad sostenida de identificar regímenes terapéuticos eficaces y menos tóxicos para usar en el tratamiento contra el cáncer.

Se ha propuesto o demostrado un tratamiento con un inhibidor de la vía del factor de crecimiento epitelial (EGF) para diversos tipos de cáncer de células epiteliales o carcinomas. Trastuzumab (Herceptin®) , un anticuerpo monoclonal humanizado que se dirige específicamente al receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) , inhibe la vía de señalización del EGF asociada con HER2. El anticuerpo anti-HER2 se puede indicar particularmente en el tratamiento de tumores malignos, como el de mama y ovario, caracterizados por la sobreexpresión de HER2 en las células del carcinoma.

Cetuximab (Erbitux ®) es un anticuerpo monoclonal quimérico que además actúa como un inhibidor de la vía del EGF al unirse al receptor del factor de crecimiento epidérmico 1 (EGFR, ErbB-1 o HER1) y se puede indicar, por ejemplo, para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico y el cáncer de cabeza y cuello.

También se han propuesto varios antineoplásicos de molécula pequeña que se dirigen a la vía del EGF en el tratamiento contra el cáncer. Erlotinib (Tarceva®) y gefitinib (Iressa®) actúan específicamente sobre la actividad de tirosina quinasa de EGFR, que puede estar altamente expresado y ocasionalmente mutado en diversas formas de cáncer. Las moléculas de fármaco se unen de forma reversible al sitio de unión del trifosfato de adenosina (ATP) del receptor, bloqueando eficazmente la autofosforilación de los homodímeros de EGFR y bloqueando así la cascada de señalización hacia el núcleo. Ambos compuestos han demostrado ser beneficiosos con respecto a la supervivencia, en el tratamiento del cáncer de pulmón en ensayos clínicos de fase III y han sido aprobados para el tratamiento de cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico.

Los inhibidores de la vía del EGF no son sino una clase de un gran número de antineoplásicos que se pueden seleccionar para tratar el cáncer. Además, cualquier clase elegida de antineoplásicos se puede probar con uno o varios de otros antineoplásicos en un tratamiento combinado, para determinar si los dos o más antineoplásicos juntos son capaces de producir un efecto terapéutico aditivo u otra ventaja importante, como una reducción de los efectos colaterales no deseados, debido a la reducción de la dosis del componente más tóxico, y/o la reducción en el desarrollo de resistencia a los fármacos del cáncer que se está tratando.

En WO 2006/113470 se dan a conocer terapias de combinación con el inhibidor de la telomerasa GRN163L en el tratamiento contra el cáncer. Kraemer et al informan quimiosensibilización de líneas celulares de cáncer de vejiga por tratamiento antisentido con telomerasa transcriptasa inversa humana utilizando oligonucleótidos antisentido (Journal of Urology, vol. 172, 2023-2028 (2004) ) .

Sería deseable establecer una terapia contra el cáncer con fármacos combinados para el tratamiento de carcinomas en la cual ambos fármacos sean relativamente específicos contra las células cancerosas, y cada uno actúe a través de un mecanismo que involucre la unión específica del fármaco a un componente celular asociado preferentemente a las células cancerosas.

La invención es como la definen las reivindicaciones.

Resumen de la invención Se da a conocer un método para inhibir la proliferación de células carcinomatosas que expresan un receptor del EGF mediante, (a) exposición de las células a un inhibidor de la vía del EGF, como un anticuerpo anti-receptor del EGF y (b) antes, a continuación o concomitantemente con el paso (a) exposición de las células a un inhibidor de la telomerasa. En una realización, la cantidad de anticuerpo a la cual se exponen las células es eficaz, en sí misma, para inhibir la proliferación de las células cancerosas. En otra realización, la cantidad tanto de anticuerpo como de inhibidor es eficaz, en sí misma, para inhibir la proliferación de las células cancerosas. La combinación puede proporcionar un mayor efecto inhibitorio de las células cancerosas que cualquiera de los componentes solos.

El inhibidor de la telomerasa incluye un oligonucleótido que tiene uniones entre subunidades resistentes a las nucleasas y una secuencia del oligonucleótido eficaz para unirse mediante hibridación específica de la secuencia a una región plantilla de hTR. Las uniones internucleosídicas en el oligonucleótido son uniones tiofosforamidato N3'3P5'. El inhibidor de la telomerasa incluye una porción lipídica, como un ácido graso, un esterol o uno de sus derivados, que se une covalentemente a uno de los extremos del oligonucleótido. El oligonucleótido tiene 13 a 20 bases de longitud, y la secuencia identificada por SEC. ID Nº: 12 (5'-TAGGGTTAGACAA-3') . Un ejemplo de inhibidor de la telomerasa es el compuesto designado en este documento como GRN163L.

El método se utiliza en el tratamiento de un sujeto que tiene un carcinoma y en las realizaciones de ejemplo, para tratar a un sujeto que tiene cáncer de mama o de ovario caracterizado por niveles elevados de HER2 en la superficie de las células cancerosas, donde el paso de exposición (a) incluye administrar al sujeto el anticuerpo anti-receptor del EGF en una cantidad eficaz, cuando se administra solo, para inhibir la proliferación de células cancerosas en el sujeto. Antes del tratamiento, se puede confirmar que el sujeto tenga elevados niveles de receptor del EGF, como HER2, asociados a las células cancerosas.

En otro método, cada paso de exposición (a) y (b) incluye la administración al sujeto del inhibidor de la vía del EGF y del inhibidor de la telomerasa en una cantidad eficaz, cuando se administran solos, para inhibir la proliferación de células cancerosas en el sujeto. Cuando el inhibidor de la telomerasa es el compuesto GRN163L, se puede administrar al sujeto por infusión intravenosa, en condiciones de infusión eficaces para producir una concentración sanguínea del inhibidor entre 1 nM y 100 !M. El anticuerpo también se puede administrar al sujeto por infusión, en una dosis eficaz para producir una concentración sanguínea del anticuerpo entre aproximadamente 25 y 500 microgramos/ml.

Se da a conocer un método para mejorar la eficacia de un inhibidor de la vía del EGF en el tratamiento de un carcinoma, y en las realizaciones de ejemplo, aumentar la eficacia de los anticuerpos anti-receptor del EGF, como el anticuerpo anti-HER2, en el tratamiento de un carcinoma, y en las realizaciones de ejemplo, de carcinomas como cáncer de mama, de ovario o carcinomas pulmonares no microcíticos, con niveles elevados de HER2 expresado. El método incluye administrar al sujeto, antes, durante o después de la administración del inhibidor de la vía del EGF, un oligonucleótido inhibidor de la telomerasa del tipo compuesto por un oligonucleótido que tiene uniones entre subunidades resistentes a las nucleasas y una secuencia del oligonucleótido eficaz para unirse mediante hibridación específica de la secuencia a una región plantilla de hTR. Preferentemente, la cantidad de inhibidor de la telomerasa es eficaz para inhibir la proliferación de las células cancerosas en el sujeto cuando el inhibidor de la telomerasa se administra solo.

Los dos inhibidores se pueden administrar al sujeto como una composición que contenga ambos compuestos. El aumento de la eficacia del tratamiento se puede evidenciar, por ejemplo, por un aumento en el tiempo de supervivencia del sujeto, o por una inhibición del crecimiento del tumor en el sujeto, en comparación con el tratamiento con el inhibidor de la vía del EGF solo.

Preferentemente, el oligonucleótido tiene 13 a 20 bases de longitud e incluye la secuencia identificada por SEC. ID Nº: 12 (5'-TAGGGTTAGACAA-3') . Un ejemplo de inhibidor de la telomerasa es el compuesto identificado como GRN163L, o un análogo de éste. Este compuesto tiene (i) uniones internucleosídicas tiofosforamidato N3'3P5'; (ii) la secuencia identificada como SEC. 10 N°: 12; y (iii) un grupo palmitoílo (C16) unido al extremo 5' del oligonucleótido a través de un grupo de unión glicerol o aminoglicerol. Un ejemplo de anticuerpo anti-receptor del EGF es el anticuerpo humanizado anti-HER2 Trastuzumab.... [Seguir leyendo]

1. El uso de un inhibidor de la telomerasa en la fabricación de un medicamento para tratar un carcinoma en un sujeto que está siendo tratado secuencialmente o simultáneamente con un anticuerpo anti-HER2, donde el inhibidor de la telomerasa es un oligonucleótido que se caracteriza por:

(i) uniones internucleosídicas tiofosforoamidato N3'3P5';

(ii) tener la secuencia identificada como SEC. 10 N°: 12; y

(iii) un grupo palmitoílo (C16) unido al extremo 5' del oligonucleótido a través de un grupo de unión glicerol o aminoglicerol.

2. El uso de la reivindicación 1, donde el oligonucleótido tiene 13 a 20 bases de longitud.

3. El uso de la reivindicación 1, donde el inhibidor de la telomerasa es el compuesto designado en este documento como GRN163L.

4. El uso de un anticuerpo anti-HER2 y de un inhibidor de la telomerasa en la fabricación de un medicamento para tratar un carcinoma en un sujeto, donde el inhibidor de la telomerasa es un oligonucleótido que se caracteriza por:

(i) uniones internucleosídicas tiofosforoamidato N3'3P5';

(ii) tener la secuencia identificada como SEC. 10 N°: 12; y

(iii) un grupo palmitoílo (C16) unido al extremo 5' del oligonucleótido a través de un grupo de unión glicerol o aminoglicerol.

5. El uso de la reivindicación 4, donde el inhibidor de la telomerasa es el compuesto designado en este documento como GRN163L.

6. Un inhibidor de la telomerasa para usar en el tratamiento de un carcinoma en un sujeto que está siendo tratado con un anticuerpo anti-HER2, donde el inhibidor de la telomerasa es un oligonucleótido que se caracteriza por:

(i) uniones internucleosídicas tiofosforoamidato N3'3P5';

(ii) tener la secuencia identificada como SEC. 10 N°: 12; y

(iii) un grupo palmitoílo (C16) unido al extremo 5' del oligonucleótido a través de un grupo de unión glicerol o aminoglicerol.

7. El uso de la reivindicación 6, donde el anticuerpo anti-HER2 y el inhibidor de la telomerasa están en una cantidad eficaz, cuando cada compuesto se administra solo, para inhibir la proliferación de células cancerosas en el sujeto.

8. El uso de la reivindicación 6, donde el inhibidor de la telomerasa es el compuesto GRN163L, y el inhibidor de la telomerasa se administra al sujeto por vía intravenosa, en condiciones de infusión eficaces para producir una concentración sanguínea del inhibidor de la telomerasa entre 1 nM y 100 !M.

9. Un anticuerpo anti-HER2 para usar en el tratamiento de un carcinoma en un sujeto que está siendo tratado con un inhibidor de la telomerasa como se define en la reivindicación 1.

10. Un juego de elementos que comprende

(a) un anticuerpo anti-HER2, y

(b) un inhibidor de la telomerasa, donde el inhibidor de la telomerasa es un oligonucleótido que se caracteriza por:

(i) uniones internucleosídicas tiofosforoamidato N3'3P5';

(ii) tener la secuencia identificada como SEC. 10 N°: 12; y

(iii) un grupo palmitoílo (C16) unido al extremo 5' del oligonucleótido a través de un grupo de unión glicerol o aminoglicerol

en forma de una preparación combinada para inhibir la proliferación de las células carcinomatosas, donde las células se exponen a (b) ya sea antes, después o concomitante con la exposición de las células a (a) .

11. El juego de elementos de la reivindicación 10, para usar en el tratamiento de un sujeto que tiene un carcinoma, en el cual el anticuerpo anti-HER2 está en una cantidad eficaz, cuando el anticuerpo se administra solo, para inhibir la proliferación de células cancerosas en el sujeto.

12. El juego de elementos de la reivindicación 11, donde cada uno de (a) y (b) está en una cantidad eficaz, cuando cada uno de ellos se administra solo, para inhibir la proliferación de células cancerosas en el sujeto.

13. El juego de elementos de la reivindicación 11, donde el inhibidor de la telomerasa es el compuesto GRN163L, y el inhibidor de la telomerasa se administra al sujeto por vía intravenosa, en condiciones de infusión eficaces para producir una concentración sanguínea del inhibidor de la telomerasa entre 1 nM y 100 !M.

14. Un juego para usar en el tratamiento de un carcinoma en un sujeto, que comprende

(a) una dosis de un anticuerpo anti-HER2, en una cantidad del anticuerpo eficaz, cuando se administra solo, para inhibir la proliferación de células carcinomatosas en el sujeto, y

(b) una dosis de un oligonucleótido inhibidor de la telomerasa que se caracteriza por: 10

(i) uniones internucleosídicas tiofosforoamidato N3'3P5';

(ii) tener la secuencia identificada como SEC. 10 N°: 12; y

(iii) un grupo palmitoílo (C16) unido al extremo 5' del oligonucleótido a través de un grupo de unión glicerol o aminoglicerol. 15

15. El juego de la reivindicación 14, donde el inhibidor de la telomerasa es el compuesto designado en este documento como GRN163L.