Tratamiento de afecciones que implican la desmielinización.

Un procedimiento in vitro para potenciar la diferenciación o la supervivencia de los oligodendrocitos,

procedimiento que comprende poner en contacto oligodendrocitos que expresan a Sp35 con una cantidad eficaz deuna composición que comprende un antagonista de Sp35 (LINGO-1) seleccionado del grupo que consiste en:

(i) un polipéptido Sp35 soluble que carece de un dominio transmembrana de Sp35 y un dominiocitoplasmático de Sp35;

(ii) un anticuerpo de Sp35 o un fragmento de unión al antígeno del mismo;

(iii) un polinucleótido antagonista de Sp35 seleccionado del grupo que consiste en: (a) un polinucleótidoantisentido; (b) una ribozima; (c) un ARN de interferencia pequeño (ARNip); y (d) un ARN en horquillapequeño (ARNhp); y

(iv) una combinación de dos o más de dichos antagonistas de Sp35.

Tratamiento de afecciones que implican la desmielinización Antecedentes de la invención

Campo de la invención La presente invención se refiere a la Neurobiología, la Neurología y la Farmacología. Más concretamente, se refiere a antagonistas de Sp35 para su uso en procedimientos de tratamiento de la esclerosis múltiple según lo definido en las reivindicaciones.

Antecedentes de la técnica Muchas enfermedades del sistema nervioso están asociadas con la desmielinización y la dismielinización, incluyendo la esclerosis múltiple (EM) , la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) , la encefalomielitis (EPL) , la mielosis central pontina (MCP) , la degeneración de Wallerian y algunas enfermedades hereditarias tales como la adrenoleucodistrofia, la enfermedad de Alexander y la enfermedad de Pelizaens Merzbacher (PMZ) . Entre estas enfermedades, la EM es la más extendida, afectando a aproximadamente 2, 5 millones de personas en todo el mundo.

En general, la EM comienza con un patrón de recaídas y remisiones de implicación neurológica, que luego progresa a una fase crónica con un aumento del daño neurológico. La EM está asociada con la destrucción de la mielina, los oligodendrocitos y los axones ubicados en las lesiones crónicas. La desmielinización observada en la EM no siempre es permanente, habiéndose documentado la remielinización en fases tempranas de la enfermedad. Para la remielinización de las neuronas, se necesitan oligodendrocitos.

Hay diversos tratamientos modificadores de la enfermedad de la EM disponibles, incluyendo el uso de corticosteroides e inmunomoduladores tales como el interferón beta. Además, debido al papel fundamental de los oligodendrocitos y de la mielinización en la EM, se han hecho esfuerzos por desarrollar terapias para aumentar los números de oligodendrocitos o aumentar la mielinización. Véase, por ejemplo, Cohen et al., patente estadounidense n.º 5.574.009; Chang et al., N. Engl J. Med. 346:165-73 (2002) . Sin embargo, sigue existiendo la urgente necesidad de crear más terapias para la EM. La solicitud de patente internacional W02004085648A2, publicada el 7 de octubre de 2004, revela antagonistas de Sp35 para tratar enfermedades, lesiones y trastornos neurológicos mediante la potenciación de la supervivencia neuronal.

Breve resumen de la invención La presente invención se basa en el descubrimiento de que Sp35 (Sp35 también se denomina en la bibliografía LINGO-1 y LRRN6) se expresa en oligodendrocitos y regula negativamente la diferenciación de los oligodendrocitos, la supervivencia y la mielinización de los axones. Además, ciertos antagonistas de Sp35 potencian la supervivencia, la proliferación y la diferenciación de los oligodendrocitos, así como la mielinización de las neuronas. En base a estos descubrimientos, la invención proporciona un procedimiento in vitro para potenciar la diferenciación o la supervivencia de los oligodendrocitos, procedimiento que comprende poner en contacto oligodendrocitos que expresan a Sp35 con una cantidad eficaz de una composición que comprende un antagonista de Sp35 (LINGO-1) seleccionado del grupo que consiste en:

(i) un polipéptido Sp35 soluble que carece de un dominio transmembrana de Sp35 y un dominio citoplasmático de Sp35;

(ii) un anticuerpo contra Sp35 o un fragmento de unión al antígeno del mismo;

(iii) un polinucleótido antagonista de Sp35 seleccionado del grupo que consiste en: (a) un polinucleótido antisentido; (b) una ribozima; (c) un ARN de interferencia pequeño (ARNip) ; y (d) un ARN en horquilla pequeño (ARNhp) ; y

(iv) una combinación de dos o más de dichos antagonistas de Sp35.

La presente invención también proporciona un antagonista de Sp35 (LINGO-1) seleccionado del grupo que consiste en:

(i) un polipéptido Sp35 soluble que carece de un dominio transmembrana de Sp35 y un dominio citoplasmático de Sp35;

(ii) un anticuerpo contra Sp35 o un fragmento de unión al antígeno del mismo;

(iii) un polinucleótido antagonista de Sp35 seleccionado del grupo que consiste en: (a) un polinucleótido antisentido; (b) una ribozima; (c) un ARN de interferencia pequeño (ARNip) ; y (d) un ARN en horquilla pequeño (ARNhp) ; y

(iv) una combinación de dos o más de dichos antagonistas de Sp35;

para su uso en un procedimiento para el tratamiento de la esclerosis múltiple en un mamífero mediante la potenciación de la diferenciación o la supervivencia de los oligodendrocitos que expresan a Sp35.

Los polipéptidos Sp35 solubles incluyen polipéptidos que comprenden (i) un dominio de repetición rico en leucina (LRR) de Sp35, (ii) un extremo C-terminal de la región básica de Sp35 con respecto al dominio LRR y (iii) un dominio de inmunoglobulina (Ig) de Sp35. En algunas realizaciones, el polipéptido Sp35 soluble carece de un dominio Ig de Sp35, de un dominio LRR de Sp35, un dominio transmembrana y de un dominio citoplasmático. En algunas realizaciones, el polipéptido Sp35 soluble comprende un dominio LRR de Sp35 y carece de un dominio Ig de Sp35, una región básica de Sp35, un dominio transmembrana y un dominio citoplasmático. En algunas realizaciones, el polipéptido Sp35 soluble comprende los residuos de aminoácido 34-532 de la SEC ID N.º 2.

En algunas realizaciones, el antagonista de Sp35 es para administrarse mediante inyección en bolo o infusión crónica. En algunas realizaciones, el polipéptido Sp35 soluble es para administrarse directamente en el sistema nervioso central. En algunas realizaciones, el polipéptido Sp35 soluble es para administrarse directamente en una lesión crónica de EM.

En algunas realizaciones, el antagonista de Sp35 es un polipéptido de fusión que comprende un resto no Sp35. En algunas realizaciones, el resto no Sp35 se selecciona del grupo que consiste en un resto de anticuerpo Ig, un resto de albúmina de suero, un resto dirigido, un resto indicador y un resto facilitador de la purificación. En algunas realizaciones, el resto de anticuerpo Ig es un resto de la región bisagra y de Fc.

En algunas realizaciones, los polipéptidos y los anticuerpos usados en la presente invención están conjugados con un polímero. En ciertas realizaciones, el polímero se selecciona del grupo que consiste en un polialquilenglicol, un polímero de azúcar y un polipéptido. En algunas realizaciones, el polialquilenglicol es polietilenglicol (PEG) . En algunas realizaciones, los polipéptidos y los anticuerpos usados en la presente invención están conjugados con 1, 2, 3 ó 4 polímeros. En algunas realizaciones, el peso molecular total de los polímeros es de 5.000 Da a 100.000 Da.

La invención se define en el conjunto de las reivindicaciones anexas.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 es la secuencia de nucleótidos de un ADNc de Sp35 humano de longitud completa (SEC ID N.º 1) .

La Figura 2 es la secuencia de aminoácidos de un polipéptido Sp35 humano de longitud completa (SEC ID N.º. 2) .

La Figura 3 es la secuencia de nucleótidos de una secuencia que codifica el polipéptido Sp35 murino de longitud completa (SEC ID N.º 3) .

La Figura 4 es la secuencia de aminoácidos de un polipéptido Sp35 murino de longitud completa (SEC ID N.º 4) .

Figura 5: Sp5 (LINGO-1) se expresa en oligodendrocitos. Análisis de RT-PCR de la expresión del ARNm de LINGO1 en cultivos de neuronas CG P13 (p13CGN) , oligodendrocitos y astrocitos. Se analizó la expresión de GAPDH en las mismas muestras como un control interno.

Figuras 6A y 6B: (A) Análisis de RT-PCR de la expresión del ARNm de Sp5 (LINGO-1) en oligodendrocitos infectados con ARNi y un control sin infectar. Se usó º-actina como patrón interno. (B) Cuantificación de oligodendrocitos maduros en cultivos tratados con ARNi.

Figura 7: Expresión de ARNm de Sp35 (LINGO-1) en oligodendrocitos en diversas fases del desarrollo. Se indujo la diferenciación de los oligodendrocitos y se llevó a cabo una cuantificación de Sp35 mediante RT-PCR. Los datos se normalizaron con respecto a los niveles de GAPDH como control interno. Los oligodendrocitos del progenitor tempranos (A2B5+) y los oligodendrocitos premielinizantes (O4+) mostraron niveles equivalentes de ARNm de Sp35, pero el nivel de ARNm de Sp35 fue más del doble en los oligodendrocitos maduros (MBP+) .

Figura 8: Diferenciación dependiente de la dosis de los oligodendrocitos tras un tratamiento con LINGO-1-Fc exógeno en comparación con un tratamiento con un polipéptido Fc control. Los datos se cuantificaron mediante el recuento del número de oligodendrocitos maduros (identificados por la presencia de láminas de mielina) como un porcentaje de los oligodendrocitos O4+ totales. Para cada muestra,... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento in vitro para potenciar la diferenciación o la supervivencia de los oligodendrocitos, procedimiento que comprende poner en contacto oligodendrocitos que expresan a Sp35 con una cantidad eficaz de una composición que comprende un antagonista de Sp35 (LINGO-1) seleccionado del grupo que consiste en:

(i) un polipéptido Sp35 soluble que carece de un dominio transmembrana de Sp35 y un dominio citoplasmático de Sp35;

(ii) un anticuerpo de Sp35 o un fragmento de unión al antígeno del mismo;

(iii) un polinucleótido antagonista de Sp35 seleccionado del grupo que consiste en: (a) un polinucleótido antisentido; (b) una ribozima; (c) un ARN de interferencia pequeño (ARNip) ; y (d) un ARN en horquilla pequeño (ARNhp) ; y

(iv) una combinación de dos o más de dichos antagonistas de Sp35.

2. Un antagonista de Sp35 (LINGO-1) seleccionado del grupo que consiste en:

(i) un polipéptido Sp35 soluble que carece de un dominio transmembrana de Sp35 y un dominio citoplasmático de Sp35;

(ii) un anticuerpo de Sp35 o un fragmento de unión al antígeno del mismo;

(iii) un polinucleótido antagonista de Sp35 seleccionado del grupo que consiste en: (a) un polinucleótido antisentido; (b) una ribozima; (c) un ARN de interferencia pequeño (ARNip) ; y (d) un ARN en horquilla pequeño (ARNhp) ; y

(iv) una combinación de dos o más de dichos antagonistas de Sp35;

para su uso en un procedimiento para el tratamiento de la esclerosis múltiple en un mamífero mediante la potenciación de la diferenciación o la supervivencia de los oligodendrocitos que expresan a Sp35.

3. El procedimiento de la reivindicación 1 o el antagonista para su uso según la reivindicación 2, en el que dicho antagonista de Sp35 comprende un polipéptido Sp35 soluble.

4. El procedimiento de la reivindicación 3 o el antagonista para su uso según la reivindicación 3, en el que dicho polipéptido Sp35 soluble comprende:

(i) un dominio Ig de Sp35;

(ii) un dominio LRR de Sp35; y

(iii) una región básica de Sp35 C-terminal al dominio LRR.

5. El procedimiento de la reivindicación 3 o el antagonista para su uso según la reivindicación 3, en el que dicho polipéptido Sp35 soluble comprende un dominio LRR de Sp35 y carece de:

(i) un dominio Ig de Sp35; y

(ii) una región básica de Sp35 C-terminal al dominio LRR.

6. El procedimiento de la reivindicación 3 o el antagonista para su uso según la reivindicación 3, en el que dicho polipéptido Sp35 soluble carece de un dominio Ig de Sp35 y un dominio LRR de Sp35.

7. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 6, o el antagonista para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en el que dicho polipéptido Sp35 soluble comprende un fragmento polipeptídico seleccionado del grupo que consiste en:

(i) los aminoácidos 1 a 33 de SEC ID N.º 2;

(ii) los aminoácidos 1 a 35 de SEC ID N.º 2;

(iii) los aminoácidos 34 a 64 de SEC ID N.º 2;

(iv) los aminoácidos 36 a 64 de SEC ID N.º 2;

(v) los aminoácidos 66 a 89 de SEC ID N.º 2;

(vi) los aminoácidos 90 a 113 de SEC ID N.º 2;

(vii) los aminoácidos 114 a 137 de SEC ID N.º 2;

(viii) los aminoácidos 138 a 161 de SEC ID N.º 2;

(ix) los aminoácidos 162 a 185 de SEC ID N.º 2;

(x) los aminoácidos 186 a 209 de SEC ID N.º 2;

(xi) los aminoácidos 210 a 233 de SEC ID N.º 2;

(xii) los aminoácidos 234 a 257 de SEC ID N.º 2;

(xiii) los aminoácidos 258 a 281 de SEC ID N.º 2;

(xiv) los aminoácidos 282 a 305 de SEC ID N.º 2;

(xv) los aminoácidos 306 a 329 de SEC ID N.º 2;

(xvi) los aminoácidos 330 a 353 de SEC ID N.º 2;

(xvii) los aminoácidos 363 a 416 de SEC ID N.º 2;

(xviii) los aminoácidos 417 a 424 de SEC ID N.º 2;

(xix) los aminoácidos 419 a 493 de SEC ID N.º 2;

(xx) los aminoácidos 494 a 551 de SEC ID N.º 2.

8. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 6, o el antagonista para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en el que dicho polipéptido Sp35 soluble comprende un fragmento polipeptídico seleccionado del grupo que consiste en:

(i) los aminoácidos 1 a 64 de SEC ID N.º 2;

(ii) los aminoácidos 1 a 89 de SEC ID N.º 2;

(iii) los aminoácidos 1 a 113 de SEC ID N.º 2;

(iv) los aminoácidos 1 a 137 de SEC ID N.º 2;

(v) los aminoácidos 1 a 161 de SEC ID N.º 2;

(vi) los aminoácidos 1 a 185 de SEC ID N.º 2;

(vii) los aminoácidos 1 a 209 de SEC ID N.º 2;

(viii) los aminoácidos 1 a 233 de SEC ID N.º 2;

(ix) los aminoácidos 1 a 257 de SEC ID N.º 2;

(x) los aminoácidos 1 a 281 de SEC ID N.º 2;

(xi) los aminoácidos 1 a 305 de SEC ID N.º 2;

(xii) los aminoácidos 1 a 329 de SEC ID N.º 2;

(xiii) los aminoácidos 1 a 353 de SEC ID N.º 2;

(xiv) los aminoácidos 1 a 416 de SEC ID N.º 2;

(xv) los aminoácidos 1 a 424 de SEC ID N.º 2;

(xvi) los aminoácidos 1 a 493 de SEC ID N.º 2;

(xvii) los aminoácidos 1 a 551 de SEC ID N.º 2;

(xviii) los aminoácidos 1 a 531 de SEC ID N.º 2; (ixx) los aminoácidos 1 a 532 de SEC ID N.º 2.

9. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 6, o el antagonista para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en el que dicho polipéptido Sp35 soluble comprende un fragmento

polipeptídico seleccionado del grupo que consiste en:

(i) los aminoácidos 34 a 89 de SEC ID N.º 2;

(ii) los aminoácidos 34 a 113 de SEC ID N.º 2;

(iii) los aminoácidos 34 a 137 de SEC ID N.º 2;

(iv) los aminoácidos 34 a 161 de SEC ID N.º 2;

(v) los aminoácidos 34 a 185 de SEC ID N.º 2;

(vi) los aminoácidos 34 a 209 de SEC ID N.º 2;

(vii) los aminoácidos 34 a 233 de SEC ID N.º 2;

(viii) los aminoácidos 34 a 257 de SEC ID N.º 2;

(ix) los aminoácidos 34 a 281 de SEC ID N.º 2;

(x) los aminoácidos 34 a 305 de SEC ID N.º 2;

(xi) los aminoácidos 34 a 329 de SEC ID N.º 2;

(xii) los aminoácidos 34 a 353 de SEC ID N.º 2;

(xiii) los aminoácidos 34 a 416 de SEC ID N.º 2;

(xiv) los aminoácidos 34 a 424 de SEC ID N.º 2;

(xv) los aminoácidos 34 a 493 de SEC ID N.º 2;

(xvi) los aminoácidos 34 a 551 de SEC ID N.º 2.

10. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 6, o el antagonista para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en el que dicho polipéptido Sp35 soluble comprende un fragmento polipeptídico seleccionado del grupo que consiste en:

(i) los aminoácidos 34 a 530 de SEC ID N.º 2;

(ii) los aminoácidos 34 a 531 de SEC ID N.º 2;

(iii) los aminoácidos 34 a 532 de SEC ID N.º 2;

(iv) los aminoácidos 34 a 533 de SEC ID N.º 2;

(v) los aminoácidos 34 a 534 de SEC ID N.º 2;

(vi) los aminoácidos 34 a 535 de SEC ID N.º 2;

(vii) los aminoácidos 34 a 536 de SEC ID N.º 2;

(viii) los aminoácidos 34 a 537 de SEC ID N.º 2;

(ix) los aminoácidos 34 a 538 de SEC ID N.º 2;

(x) los aminoácidos 34 a 539 de SEC ID N.º 2;

(xi) los aminoácidos 30 a 532 de SEC ID N.º 2;

(xii) los aminoácidos 31 a 532 de SEC ID N.º 2;

(xiii) los aminoácidos 32 a 532 de SEC ID N.º 2;

(xiv) los aminoácidos 33 a 532 de SEC ID N.º 2;

(xv) los aminoácidos 34 a 532 de SEC ID N.º 2;

(xvi) los aminoácidos 35 a 532 de SEC ID N.º 2;

(xvii) los aminoácidos 36 a 532 de SEC ID N.º 2;

(xviii) los aminoácidos 30 a 531 de SEC ID N.º 2;

(xix) los aminoácidos 31 a 531 de SEC ID N.º 2;

(xx) los aminoácidos 32 a 531 de SEC ID N.º 2;

(xxi) los aminoácidos 33 a 531 de SEC ID N.º 2;

(xxii) los aminoácidos 34 a 531 de SEC ID N.º 2;

(xxiii) los aminoácidos 35 a 531 de SEC ID N.º 2;

(xxiv) los aminoácidos 36 a 531 de SEC ID N.º 2.

11. El procedimiento de la reivindicación 10 o el antagonista para su uso según la reivindicación 10, en el que dicho polipéptido Sp35 soluble comprende los residuos de aminoácid.

3. 532 de SEC ID N.º 2.

12. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 11, o el antagonista para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 11, en el que dicho polipéptido Sp35 soluble comprende además un polipéptido heterólogo.

13. El procedimiento de la reivindicación 12 o el antagonista para su uso según la reivindicación 12, en el que dicho polipéptido heterólogo está fusionado a dicho polipéptido Sp35 soluble.

14. El procedimiento de la reivindicación 13, o el antagonista para su uso según la reivindicación 13, en el que dicho polipéptido heterólogo se selecciona del grupo que consiste en un polipéptido de anticuerpo Ig, un polipéptido de albúmina sérica, un polipéptido de direccionamiento, un polipéptido indicador y un polipéptido facilitador de la purificación.

15. El procedimiento de la reivindicación 14, o el antagonista para su uso según la reivindicación 14, en el que dicho polipéptido heterólogo se selecciona del grupo que consiste en una bisagra y Fc de una inmunoglobulina, albúmina de suero humano y un marcador de histidina.

16. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 15, o el antagonista para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 15, en el que dicho polipéptido Sp35 soluble está conjugado con un polímero.

17. El procedimiento de la reivindicación 16, o el antagonista para su uso según la reivindicación 16, en el polímero se selecciona del grupo que consiste en un polialquilenglicol, un polímero de azúcar y un polipéptido.

18. El procedimiento de la reivindicación 17, o el antagonista para su uso según la reivindicación 17, en el polímero es un polialquilenglicol.

19. El procedimiento de la reivindicación 18, o el antagonista para su uso según la reivindicación 18, en el polialquilenglicol es polietilenglicol (PEG) .

20. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, o el antagonista para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, en el que dicho polipéptido Sp35 soluble está conjugado con 1, 2, 3 ó 4 polímeros.

21. El procedimiento de la reivindicación 20, o el antagonista para su uso según la reivindicación 20, en el que el peso molecular de los polímeros es de 5.000 Da a 100.000 Da.

22. El procedimiento de la reivindicación 1 o el antagonista para su uso según la reivindicación 2, en el que dicho antagonista de Sp35 comprende un anticuerpo de Sp35 o un fragmento de unión al antígeno del mismo.

23. El procedimiento de la reivindicación 1, o el antagonista para su uso según la reivindicación 2, en el que dicho antagonista de Sp35 comprende un polinucleótido antagonista de Sp35 seleccionado del grupo que consiste en: (a) un polinucleótido antisentido; (b) una robozima; (c) un ARN de interferencia pequeño (ARNip) ; y (d) un ARN en horquilla pequeño (ARNhp) .

24. El procedimiento de la reivindicación 23, o el antagonista para su uso según la reivindicación 23, en el que dicho polinucleótido antagonista de Sp35 es un ARNhp.

25. El procedimiento de la reivindicación 24, o el antagonista para su uso según la reivindicación 24, en el que dicho ARNhp comprende la secuencia de nucleótidos:. TGATCGTCAT CCTGCTAGAC TTCAAGAGAG TCTAGCAGGA TGACGATCTT TTTTC (SEC ID N.º 40) .

26. El antagonista para su uso según la reivindicación 2, en el que dicha esclerosis múltiple es una esclerosis múltiple (EM) de recaídas y remisiones.

27. El antagonista para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 26, en el que dicho antagonista de Sp35 es para administrarlo mediante inyección en bolo o infusión crónica.

28. El antagonista para su uso según la reivindicación 27, en el que dicho antagonista de Sp35 es para su administración directamente en el sistema nervioso central.

29. El antagonista para su uso según la reivindicación 28, en el que dicho antagonista de Sp35 es para su administración directamente en una lesión crónica de EM.

30. El procedimiento de la reivindicación 1 que comprende: (a) transfectar dichos oligodendrocitos con un polinucleótido que codifique dicho antagonista de Sp35 mediante la unión de forma funcional con una secuencia de control de la expresión; y (b) permitir la expresión de dicho antagonista de Sp35.

31. El antagonista para su uso según la reivindicación 2, en el que el antagonista es codificado por un polinucleótido ligado de forma funcional a una secuencia de control de la expresión.

32. El antagonista para su uso según la reivindicación 31, en el que dicho polinucleótido es un vector de expresión.

33. El antagonista para su uso según la reivindicación 32, en el que dicho vector de expresión es un vector viral.

34. El antagonista para su uso según la reivindicación 32 ó 33, en el que dicho vector de expresión está en una célula huésped.

35. El antagonista para su uso según la reivindicación 34, en el que dicha célula huésped se va a introducir en o cerca de la zona afectada por la esclerosis múltiple.

36. El antagonista para su uso según la reivindicación 34 ó 35, en el que dicha célula huésped se prepara mediante un procedimiento que comprende: (a) transformar o transfectar una célula huésped receptora con el polinucleótido citado en la reivindicación 30 o con el vector de la reivindicación 32 ó 33; y (b) cultivar dicha célula huésped transformada o transfectada.

37. El antagonista para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 34 a 36, en el que dicha célula huésped se obtiene de un mamífero que se vaya a tratar.

38. El antagonista para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 37, en el que dicho antagonista de Sp35 está en una cantidad suficiente para reducir la inhibición de la diferenciación o la supervivencia de los oligodendrocitos en o cerca de la zona afectada por la esclerosis múltiple.

39. El antagonista para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 38, en el que dicho antagonista de Sp35 está en una cantidad suficiente para reducir la inhibición de mielinización mediada por oligodendrocitos en o cerca de la zona afectada por la esclerosis múltiple.

40. El antagonista para su uso según la reivindicación 33, en el que el vector viral se selecciona del grupo que consiste en un vector adenoviral, un vector lentiviral, un vector baculoviral, un vector papovaviral, un virus del herpes simple y un vector del virus de Epstein Barr.

41. El antagonista para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 32, 33 ó 40, en el que dicho vector es para administrarlo por una vía seleccionada del grupo que consiste en la administración tópica, administración parenteral, administración intratecal y administración subcutánea.