Tratamiento a largo plazo de infección por VIH con TCM278.

El uso de una formulación parenteral que comprende una cantidad eficaz antivírica de TMC278 o una sal deadición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador,

para la fabricación de un medicamento parael tratamiento de VIH, en el que el medicamento se tiene que administrar de manera intermitente por administraciónsubcutánea o intramuscular en un intervalo de tiempo que oscila de dos semanas a un año.

Tratamiento a largo plazo de infección por VIH con TCM278

Campo de la invención Esta invención se refiere al tratamiento a largo plazo de infección por VIH por administración de manera intermitente de una formulación parenteral que comprende el NNRTI TMC278 a intervalos de tiempo relativamente largos.

Antecedentes de la invención El tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) , conocida como causa del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , continúa siendo un reto médico principal. El VIH es capaz de evadir la presión inmunológica, para adaptarse a una variedad de tipos de células y condiciones de crecimiento y para desarrollar resistencia contra los tratamientos con fármacos disponibles en la actualidad. Los últimos incluyen inhibidores de la transcriptasa inversa de los nucleósidos (los NRTI, por sus siglas en inglés) , inhibidores de la transcriptasa inversa no de los nucleósidos (los NNRTI, por sus siglas en inglés) , inhibidores de la transcriptasa inversa de los nucleótidos (los NtRTI, por sus siglas en inglés) , inhibidores de la proteasa de VIH (los PI, por sus siglas en inglés) y los inhibidores de fusión más recientes.

Aunque eficaces en la represión de VIH, cada uno de estos fármacos, cuando se usa sólo, es confrontado con la aparición de mutantes resistentes. Esto conduce a la introducción de tratamiento asociado de diversos agentes anti-VIH normalmente con un perfil de actividad diferente. En particular la introducción de "HAART" (Tratamiento Antirretroviral Altamente Activo, por sus siglas en inglés) dio como resultado una mejora notable en el tratamiento anti-VIH, conduciendo a una gran reducción de la morbilidad y mortalidad asociada al VIH. Las directrices actuales para el tratamiento antirretroviral recomiendan dicho régimen de tratamiento asociado triple incluso para tratamiento inicial. Sin embargo, ninguno de los tratamientos farmacológicos disponibles en la actualidad es capaz de erradicar completamente el VIH. Incluso HAART puede hacer frente a la aparición de resistencia, con frecuencia debido a la no adherencia y no persistencia con tratamiento antirretroviral. En estos casos HAART se puede hacer eficaz de nuevo reemplazando uno de sus componentes por uno de otra clase. Si se aplica de manera correcta, el tratamiento con asociaciones de HAART puede reprimir el virus durante muchos años, hasta décadas, a un nivel en que ya no puede causar el brote del SIDA.

Una clase de fármacos del VIH con frecuencia usado en HAART es la de los NNRTI, una serie de los cuales está en la actualidad en el mercado y otros varios están en diversas fases de desarrollo. Un NNRTI en la actualidad en desarrollo es el compuesto 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrilo, también referido como TMC278. Este compuesto no sólo muestra una actividad pronunciada contra VIH natural, sino también contra muchas de sus variantes mutadas. El compuesto TMC278, su actividad farmacológica así como una serie de procedimientos para su preparación se han descrito en la patente internacional WO-03/16306. Diversas formas farmacéuticas convencionales, incluyendo comprimidos, cápsulas, gotas, supositorios, disoluciones orales y disoluciones inyectables se ejemplifican en la misma.

Debido a sus propiedades farmacocinéticas y la necesidad de mantener los niveles en plasma por encima de un nivel mínimo, los fármacos anti-VIH usados en la actualidad requieren la administración frecuente de dosis relativamente altas. El número y/o el volumen de formas farmacéuticas que se requiere administrar se refieren comúnmente como la "carga de medicamentos". Una carga de medicamentos alta no es deseable por muchas razones, tales como la frecuencia de absorción, combinada con frecuencia con el inconveniente de tener que tragar formas farmacéuticas grandes, así como la necesidad de almacenar y transportar un gran número o volumen de píldoras. Una carga de medicamentos alta aumenta el riesgo de que los pacientes no tomen la dosis total, fracasando de ese modo el cumplimiento de la pauta posológica prescrita. Además de reducir la eficacia del tratamiento, esto también conduce a la aparición de resistencia vírica. Los problemas asociados a una carga de medicamentos alta se multiplican en el caso de que un paciente deba tomar una asociación de diferentes agentes anti-VIH.

Por lo tanto, sería deseable proporcionar tratamiento inhibidor de VIH que reduzca la carga de medicamentos por que implica la administración de formas farmacéuticas de tamaño relativamente pequeño y adicionalmente no requiere dosificación frecuente. Sería atractivo proporcionar tratamiento anti-VIH que implique la administración de formas farmacéuticas a intervalos de tiempo prolongados tales como una semana o más largos o incluso un mes o más.

Ahora se ha encontrado que la administración intermitente de formulaciones parenterales del NNRTI TMC278 a intervalos de tiempo de una semana o más tal como hasta un año, da como resultado niveles en plasma que son adecuados en la represión de VIH. Esto permite un número reducido de administraciones, siendo beneficioso de ese modo en términos de carga de medicamentos y adhesión al tratamiento con fármacos del paciente.

La patente internacional WO 2006/106103 se refiere al uso de una formulación parenteral que comprende los NNRTI TMC278 durante la prevención a largo plazo de infección por VIH en un individuo con riesgo de ser infectado por VIH, que comprende la administración intermitente de dicha formulación a intervalos de tiempo prolongados.

La patente internacional WO 2005/021001 se refiere a asociaciones de una pirimidina que contiene NNRTI con inhibidores de la transcriptasa inversa de los nucleósidos y/o inhibidores de la transcriptasa inversa de los nucleótidos útiles para el tratamiento de pacientes infectados por VIH o para la prevención de transmisión o infección por VIH.

Sumario de la invención En un aspecto la presente invención se refiere al uso de una formulación parenteral que comprende una cantidad eficaz anti-viral de TMC278 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un individuo infectado por VIH, en el que la formulación se tiene que administrar de manera intermitente por administración subcutánea o intramuscular en un intervalo de tiempo que oscila de dos semanas a un año. O la presente invención se refiere a una formulación parenteral que comprende una cantidad eficaz antivírica de TMC278 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador, para uso en el tratamiento de un individuo infectado por VIH, en el que la formulación se tiene que administrar de manera intermitente por administración subcutánea o intramuscular en un intervalo de tiempo que oscila de dos semanas a un año.

En una realización, la invención se refiere a uso como se especificó en la presente memoria, en el que la formulación parenteral se tiene que administrar en un intervalo de tiempo que oscila de dos semanas a un mes, o que oscila de un mes a tres meses o que oscila de tres meses a seis meses o que oscila de seis meses a doce meses.

En otra realización, la invención se refiere a uso como se especificó en la presente memoria, en el que la formulación parenteral se tiene que administrar una vez cada dos semanas o una vez al mes o una vez cada tres meses.

Descripción detallada de la invención El compuesto usado en la invención es 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidiniI]amino]benzonitrilo, que tiene el nombre genérico rilpivirina, también conocida como TMC278 (o referida previamente como R278474) . El TMC278 está en desarrollo clínico como un inhibidor de VIH que pertenece a la clase de los NNRTI.

Se puede usar TMC278 en forma de base o como una forma de sal farmacéuticamente aceptable, en particular como una forma de sal de adición de ácido. Las sales de adición farmacéuticamente aceptables significa que comprenden las formas de sal no tóxicas terapéuticamente activas. Las formas de sal de adición de ácido se pueden obtener tratando la forma básica con ácidos apropiados como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrácidos, por ej., clorhídrico o bromhídrico; ácido sulfúrico; ácido nítrico o ácido fosfórico o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidroxi-1, 2, 3-propanotricarboxílico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, 4-metilbencenosulfónico, ciclohexanosulfámico, 2-hidroxibenzoico... [Seguir leyendo]

1. El uso de una formulación parenteral que comprende una cantidad eficaz antivírica de TMC278 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de VIH, en el que el medicamento se tiene que administrar de manera intermitente por administración subcutánea o intramuscular en un intervalo de tiempo que oscila de dos semanas a un año.

2. El uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento se tiene que administrar en un intervalo de tiempo que oscila de dos semanas a cuatro semanas.

3. El uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento se tiene que administrar en un intervalo de tiempo que oscila de un mes a tres meses.

4. El uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento se tiene que administrar en un intervalo de tiempo que 15 oscila de tres meses a seis meses.

5. El uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento se tiene que administrar una vez cada dos semanas.

6. El uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento se tiene que administrar una vez al mes.

7. El uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento se tiene que administrar una vez cada dos meses.

8. El uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento se tiene que administrar una vez cada tres meses.

9. El uso según la reivindicación 1, en el que la cantidad eficaz de TMC278 en la formulación parenteral se selecciona de manera que la concentración en plasma sanguíneo de TMC278 se mantiene durante un periodo de tiempo prolongado por encima del nivel en plasma sanguíneo mínimo que es el nivel en plasma sanguíneo más bajo que causa que el inhibidor de VIH sea eficaz en la represión del VIH.

10. El uso según la reivindicación 9, en el que el nivel en plasma sanguíneo se mantiene a un nivel igual a, o por encima de, 20 ng/ml.

11. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la dosis de TMC278 que se tiene que

administrar cada vez se calcula sobre una base de 0, 5 mg/día a 50 mg/día. 35

12. El uso según la reivindicación 11, en el que la dosis de TMC278 que se tiene que administrar cada vez se calcula sobre una base de 1 mg/día a 20 mg/día.

13. El uso según la reivindicación 12, en el que la dosis de TMC278 que se tiene que administrar cada vez se calcula sobre una base de 1 mg/día a 10 mg/día.

14. El uso según la reivindicación 13, en el que la dosis de TMC278 que se tiene que administrar cada vez se calcula sobre una base de 3 mg/día a 7 mg/día.

15. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 3, 4, 6, 7 u 8, en el que la dosis mensual de TMC278 oscila de 30 mg a 600 mg.

16. El uso según la reivindicación 15, en el que la dosis mensual de TMC278 oscila de 30 mg a 300 mg.

17. El uso según la reivindicación 16, en el que la dosis mensual de TMC278 oscila de 90 mg a 210 mg.

18. El uso según la reivindicación 17, en el que la dosis mensual de TMC278 es 150 mg.

19. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la formulación comprende además 55 un solubilizante o tensioactivo.

20. El uso según la reivindicación 19, en el que el tensioactivo es seleccionado de: poloxámeros, succinatos de α-tocoferilpolietilenglicol, ésteres de ácido graso de polioxietileno sorbitán y polietilenglicoles.

21. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el TMC278 está en forma de base.

22. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el TMC278 se encuentra en su forma isomérica E.

23. Una formulación parenteral que comprende una cantidad eficaz antivírica de TMC278 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador, para uso en el tratamiento de VIH, en el que la formulación se tiene que administrar de manera intermitente por administración subcutánea o intramuscular en un intervalo de tiempo que oscila de dos semanas a un año.

24. Una formulación parenteral para uso según la reivindicación 23, en el que la formulación se tiene que administrar una vez al mes, una vez cada dos meses o una vez cada tres meses.

25. Una formulación parenteral para uso según la reivindicación 23 ó 24, en el que la dosis de TMC278 que se tiene que administrar cada vez se calcula sobre una base de 0, 5 mg/día a 50 mg/día o se calcula sobre una base de 1

mg/día a 20 mg/día o se calcula sobre una base de 1 mg/día a 10 mg/día o se calcula sobre una base de 3 mg/día a 7 mg/día.

26. Una formulación parenteral para uso según la reivindicación 24, en el que la dosis mensual de TMC278 oscila de mg a 600 mg u oscila de 30 mg a 300 mgu oscila de 90 mg a 210 mg o es 150 mg. 15

27. Una formulación parenteral para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26, en la que TMC278 está en forma de base.

28. Una formulación parenteral para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 27, en la que el TMC278 20 se encuentra en su forma isomérica E.