trans-4-(3,4-Diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina para su uso en el tratamiento de trastornos del SNC.

Un compuesto de fórmula PQ:**Fórmula**

trans-4- (3, 4-Diclorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-naftalenamina para su uso en el tratamiento de trastornos del SNC

Campo de la invención La presente invención se refiere a (1R, 4S) -trans-4- (3, 4-diclorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-naftalenamina y (1S, 4R) trans-4- (3, 4-diclorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-naftalenamina útiles para el tratamiento de trastornos del Sistema Nervioso Central (SNC) .

Antecedentes de la invención Los médicos reconocen una distinción entre las enfermedades del sistema nervioso central, y ha habido muchos esquemas para categorizar los trastornos mentales. El manual “The Diagnostic and Statistical Manual of Mental 15 Disorders”, IV Edición, texto revisado, (de aquí en adelante, el "DSM-IV-TR™") , publicado por la Asociación de Psiquiatría Estadounidense e incorporado en la presente memoria por referencia, proporciona un sistema de diagnóstico convencional en el que se basan los expertos. De acuerdo con el marco del DSM-IV-TR™, los trastornos del SNC de Eje I incluyen: trastornos diagnosticados en la infancia (tales como, por ejemplo, trastorno de déficit de atención o "TDA" y trastorno de déficit de atención/hiperactividad o "TDAH") y trastornos diagnosticados en la edad adulta. Los trastornos del SNC diagnosticados en la edad adulta incluyen (1) esquizofrenia y trastornos psicóticos;

(2) trastornos cognitivos; (3) trastornos del estado de ánimo; (4) trastornos relacionados con la ansiedad; (5) trastornos de la alimentación; (6) trastornos relacionados con sustancias; (7) trastornos de la personalidad y (8) "trastornos aún no incluidos" en el esquema.

Son de particular interés para la presente invención los trastornos de la edad adulta de las categorías (1) a (7) del DSM-IV-TR™ y los trastornos sexuales, actualmente clasificados en la categoría (8) . Los trastornos del estado de ánimo de particular interés incluyen depresión, trastorno afectivo estacional y trastorno bipolar. Los trastornos relacionados con la ansiedad de particular interés son agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, ansiedad fóbica, trastorno obsesivo compulsivo (TOC) , trastorno de pánico, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés postraumático, síndrome premenstrual, fobia social, trastorno de fatiga crónica, perimenopausia, menopausia y andropausia.

En general, el tratamiento de las psicosis tales como, por ejemplo, la esquizofrenia es bastante diferente del tratamiento de los trastornos del estado de ánimo. Mientras que las psicosis se tratan con antagonistas de D2 tales como la olanzapina (antipsicóticos “típicos” y "atípicos") , los trastornos del estado de ánimo se tratan con fármacos que inhiben la reabsorción neuronal de las monoaminas, en particular, la serotonina (5-HT) , norepinefrina (NE) y dopamina (DA) .

Los agentes terapéuticos comunes para los trastornos del estado de ánimo incluyen, pero sin limitación, inhibidores selectivos de la reabsorción de la serotonina (ISRS) , entre los que se incluyen fluoxetina, citalopram, nefazodona, fluvoxamina, paroxetina y sertralina.

La sertralina, cuyo nombre químico es (1S, 4S) -cis-4- (3, 4-diclorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-N-metil-1-naftalenamina, está aprobada para el tratamiento de la depresión por el Organismo Estadounidense para el Control de Alimentos y 45 Medicamentos, y se encuentra disponible con el nombre comercial ZOLOFT! (Pfizer Inc., Nueva York, NY, EE.UU.) . En seres humanos, se ha demostrado que la sertralina es metabolizada a (1S, 4S) -cis-4- (3, 4-diclorofenil) -1, 2, 3, 4tetrahidro-1-naftalenamina, también conocida como desmetilsertralina o norsertralina. Se ha descrito que la desmetilsertralina “no contribuye de manera significativa a la acción serotonérgica de la sertralina" Ronfield et al, Clinical Pharmacokinetcs, 32: 22-30 (1997) . En los informes de Hamelin et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 60: 512 (1996) y Serebruany et al., Pharmacological Research, 43: 453-461 (2001) , se ha declarado que la norsertralina es "neurológicamente inactiva". Estas afirmaciones parecen estar basadas en los resultados observados en la ptosis y el síndrome inducido por la serotonina en modelos murinos in vivo, mientras que los trabajos de investigación originales de Pfizer sugirieron, basándose en los datos in vitro, que la desmetilsertralina era un inhibidor selectivo de la absorción de la serotonina. Koe et al., JPET, 226: 686-700 (1983) . Sanchez et al.,

“Cellular and Molecular Neurobiology”, 19: 467 (1999) , especularon que a pesar de su menor potencia, la desmetilsertralina podría participar en los efectos terapéuticos de la sertralina, pero actualmente no hay pruebas en la literatura que apoyen esta teoría.

El documento EP-A-0 028 901 (Pfizer) , de 20 de mayo de 1981, divulga derivados trans-isoméricos de 4-fenil1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-naftalenamina que actúan para bloquear la reabsorción de la norepinefrina.

El documento US-A-4.981.870 (Koe B Kenneth) , 1 de enero de 1991, divulga derivados de 4-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidro1-naftalenamina para tratar la psicosis, la inflamación y como inmunosupresores.

Welch W. M. et al. J., in Med. Chem. American Chemical Society, Washington, EE.UU., Vol. 27 (11) 1984 p.15081515 presentan las relaciones entre la estructura y la actividad para una serie de cis-1-amino-4-tetralinas sustituidas con arilo, que parecían ser inhibidores de la absorción de la serotonina en modelos in vitro.

Deninno Michael P., en Org. Chem. American Chemical Society, Easton, EE.UU. Vol. 66 2001 p. 6988-6993 describe la aplicación de la ciclación de la acilamina en la síntesis de ± sertralina.

Fuller Ray et al., en Prog. Neuro-psychopharmacol. Biol. Psychiat. Vol. 19 1995 p. 135-149 compara la desmetrilsertralina con la sertralina como inhibidor de la absorción de la serotonina en ratones.

Harrison Ian T., en “Compendium of Organic Synthetic Methods” 1971 John Wiley & Sons, Nueva York, divulga la reacción de paraclorofenilcetona de metilo con formamida y ácido fórmico, proporcionando alfa-metilparacloroenzilamina.

El principal uso clínico de la sertralina es en el tratamiento de la depresión. Además, la patente de Estados Unidos Nº 4.981.870 divulga y reivindica el uso de la sertralina y la norsertralina, así como de (1R, 4S) -trans-4- (3, 4

diclorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-N-metil-1-naftalenamina y (1S, 4R) -trans-4- (3, 4-diclorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-N-metil1-naftalenamina para el tratamiento de las psicosis, la psoriasis, la artritis reumatoide y la inflamación. La farmacología del receptor de los enantiómeros (1S, 4R) y (1R, 4S) individuales de trans-4- (3, 4-diclorofenil) -1, 2, 3, 4tetrahidro-N-metil-1-naftalenamina está descrita por Welch et al., J. Med Chem., 27: 1508-1515 (1984) .

Resumen de la invención Ahora se ha descubierto que la (1R, 4S) -trans-4- (3, 4-diclorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-naftalenamina (P) y la (1S, 4R) trans-4- (3, 4-diclorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-naftalenamina (Q) son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con el SNC que están modulados por la actividad de las monoaminas, y producen menos efectos secundarios que los actuales tratamientos convencionales. Los trastornos del SNC que se pueden tratar incluyen, pero sin limitación, trastornos del estado de ánimo (por ejemplo, depresión) , trastornos de ansiedad (por ejemplo, TOC) , trastornos de la conducta (por ejemplo, TDA y TDAH) , trastornos de la alimentación, trastornos de abuso de sustancias y trastornos de la función sexual. Los compuestos también son útiles para la profilaxis de la migraña.

En un aspecto, la presente invención se refiere a una cantidad terapéuticamente eficaz de P o Q, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los dos, para su uso en el tratamiento de trastornos del SNC.

En otro aspecto, la invención se refiere a trans-4- (3, 4-diclorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-naftalenamina de fórmula (PQ) :

En otro aspecto, la invención se refiere a un proceso según lo definido en la reivindicación 23 para la preparación de 4- (3, 4-diclorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-naftalenamina PQ.

Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona los compuestos P y Q para su uso en un método para el tratamiento de uno o más trastornos del SNC. El método engloba la administración de P puro o Q puro, o cualquier mezcla de los mismos.

La administración de cualquiera de los compuestos o cualquier combinación de los mismos, incluyendo la mezcla racémica de isómeros trans, produce un amplio perfil terapéutico y evita los efectos secundarios que están asociados con un desequilibrio... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula PQ:

3. (1S, 4R) -N-[4- (3, 4-diclorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-naftalenamina de acuerdo con la reivindicación 1.

4. (1R, 4S) -N-[4- (3, 4-diclorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-naftalenamina de acuerdo con la reivindicación 1. 10

5. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

6. Un comprimido o una cápsula de acuerdo con la reivindicación 5. 15

7. Un compuesto para su uso en el tratamiento de trastornos del SNC en un ser humano donde el compuesto es:

(c) una mezcla de P y Q; o

(d) una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

8. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde el trastorno del SNC es un trastorno del estado de ánimo.

9. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde el trastorno del estado de ánimo es depresión.

10. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde el trastorno del SNC es un trastorno relacionado con la ansiedad.

11. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, donde el trastorno relacionado con la ansiedad 5 es trastorno obsesivo compulsivo.

12. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde el trastorno del SNC es un trastorno de comportamiento perturbador.

13. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, donde el trastorno de comportamiento perturbador es uno de entre trastorno de déficit de atención (TDA) o trastorno de déficit de atención/hiperactividad (TDAH) .

14. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde el trastorno del SNC es una disfunción 15 sexual.

15. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde el trastorno del SNC es un trastorno de abuso de sustancias.

16. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde el trastorno del SNC es un trastorno de la alimentación.

17. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde el trastorno del SNC es trastorno de síndrome premenstrual. 25

18. Un compuesto para su uso en la profilaxis de la migraña en un ser humano, donde el compuesto está seleccionado de entre:

(a) (1R, 4S) -trans-4- (3, 4-diclorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-naftalenamina

(c) una mezcla de P y Q; y

(d) una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

19. Un compuesto para su uso en el tratamiento de psicosis en un ser humano, donde el compuesto es:

(b) (1S, 4R) -trans-4- (3, 4-diclorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-naftalenamina

(c) una mezcla de P y Q; o

(d) una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con

(e) una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de D2 o una sal farmacéuticamente aceptable del 5 mismo.

20. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 19, donde el antagonista de D2 es olanzapina.

21. Un compuesto para su uso en el tratamiento de psicosis en un ser humano, donde el compuesto es: 10

(a) (1R, 4S) -trans-4- (3, 4-diclorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-naftalenamina (c) una mezcla de P y Q; o

(d) una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con

(e) una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antipsicótico típico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

(b) (1S, 4R) -trans-4- (3, 4-diclorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-naftalenamina

(c) una mezcla de P y Q; o

(d) una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con

22. Un compuesto para su uso en el tratamiento de psicosis en un ser humano, donde el compuesto es:

(e) una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antipsicótico atípico o una sal farmacéuticamente 5 aceptable del mismo.

23. Un proceso para la preparación de un estereoisómero de 4- (3, 4-diclorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-naftalenamina de fórmula PQ según lo definido en la reivindicación 1, procedimiento que comprende:

(a) hacer reaccionar 4- (3, 4-diclorofenil) -3, 4-dihidro-1-naftalenona con un exceso de ácido fórmico y formamida para proporcionar N-[4- (3, 4-diclorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-il]-formamida;

(b) separar el diastereómero trans racémico de N-[4- (3, 4-diclorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il]formamida; e

(c) hidrolizar el diasterómero trans de N-[4- (3, 4-diclorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il]-formamida con

ácido acuoso, proporcionando el estereoisómero de 4- (3, 4-diclorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-naftalenamina de fórmula PQ.