Una composición farmacéutica que comprende un agente sedante y un agonista del receptor de dopamina;

en la que dicho agente sedante es (S)-zopiclona ópticamente pura, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma; y dicho agonista del receptor de dopamina es (S)-didesmetilsibutramina ópticamente pura, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma

Terapia combinada de agonista de dopamina con sedantes para mejorar la calidad del sueño.

Antecedentes de la invención

El sueño se controla mediante dos procesos biológicos: el impulso homeostático y el ritmo circadiano. El impulso homeostático se manifiesta como un impulso por dormir incrementado. Este impulso por dormir se acumula durante el período de vigilia (típicamente de día) y se disipa durante el período de sueño. El ritmo circadiano de sueño-vigilia tiene una curva bifásica que presenta el mayor impulso por dormir entre la medianoche y las 5 am y entre las 2 pm y 4 pm. Se cree que las mayores influencias circadianas constituyen un pulso de alerta en la noche y en la mañana. La interacción de estos procesos produce el ciclo de sueño de 24 horas. En el caso de los individuos que habitualmente tienen un período de sueño de 11 pm a 7 pm, el inicio del sueño en la noche ocurre principalmente como una función del impulso homeostático. Tras aproximadamente cuatro horas de sueño (alrededor de las 3 am) el impulso homeostático se disipa de forma significativa y la vigilia comienza a introducirse en el período de sueño. Esta propensión a un aumento de la vigilia es además incrementada por el aumento en el pulso de alerta circadiano alrededor de las 5 am.

En términos de la gestión farmacológica del insomnio, se han reconocido dos vulnerabilidades. La primera es una dificultad inicial para conciliar el sueño y la segunda son despertares en mitad de la noche. Las formulaciones de la presente invención contemplan estos dos aspectos mediante el uso de un compuesto sedante de acción particularmente corta que tiene un único impulso al inicio del sueño y un segundo impulso al momento de la disminución de los procesos homeostáticos y del aumento del impulso circadiano. Se ha encontrado que el aumento en la concentración del plasma desde el valor de descenso o T_min hasta el T_max2 es particularmente beneficioso para prevenir despertares posteriores en el paciente. Al igual que el impulso de la concentración plasmática inicial del momento de la administración al T_max1, que provoca la conciliación del sueño del paciente, se ha encontrado que el impulso de la concentración de T_min a T_max2 es particularmente beneficioso para mantener el sueño. Para este fin, se cree que este aumento en la concentración plasmática es más beneficioso que simplemente mantener una concentración plasmática constante del compuesto sedante. Por ejemplo, teniendo el descenso de concentración plasmática entre T_max1 y T_max2, el paciente se expone a una dosis total más baja, disminuyendo así los efectos posteriores como por ejemplo el efecto de la resaca. Asimismo, una concentración plasmática inferior a T_min disminuye los incidentes de amnesia y/o caídas nocturnas, particularmente en los mayores.

Muchas funciones psicológicas se caracterizan por ritmos diurnos en los cuales los niveles de hormonas circulantes, catecolaminas y otros compuestos fluctúan entre el día y/o la noche. Algunos trastornos médicos, como por ejemplo el insomnio, están asociados con anormalidades de estos ritmos. El momento, dentro de un período de 24 horas, de administración de fármacos para la prevención y el tratamiento de estos trastornos puede constituir un factor crítico en la determinación de la eficiencia de la terapia.

El término "insomnio" se refiere a la percepción de un sueño inadecuado o sin descanso por parte de un paciente. El insomnio es una queja frecuente presentada por el 32% de la población adulta consultada en la zona de Los Ángeles (Bixler et al., Amer. Journal of Psychiatry 136:1257-1262, 1979), y el 13% de la población consultada en San Marino, Italia (Lugaresi et al., Psychiatric Annals 17:446-453, 1987). El 45% de la población adulta consultada en el Condado de Alachua, Florida, mencionó tener problemas para conciliar el sueño o para permanecer dormido (Karacan et al., Social Science and Medicine 10:239-244, 1976). También se demostró que la prevalencia del insomnio está relacionada con la edad y el sexo de los individuos, siendo superior en individuos mayores y en mujeres.

Los primeros tratamientos para el insomnio, en general, empleaban depresivos del sistema nervioso central (SNC), como por ejemplo barbitúricos. Estos compuestos son típicamente de acción prolongada (en el orden de 8-50 horas) debido a semividas terminales prolongadas y poseen un espectro bien conocido de efectos secundarios incluyendo letargo, confusión, depresión y efectos de resaca al día siguiente. Además, su uso crónico ha sido asociado con un alto potencial de adicción involucrando tanto una dependencia física como psicológica.

Durante la década de 1980, el tratamiento farmacéutico del insomnio dejó de lado los barbitúricos y otros depresivos del SNC y se basó en la clase de agentes hipnóticos sedantes benzodiazepínicos. Esta clase de compuestos produce un efecto calmante que resulta en un estado somnoliento en humanos y animales, con un mayor margen de seguridad que los hipnóticos anteriores. Se cree que las acciones terapéuticas de las benzodiacepinas están mediadas por un enlace a un receptor específico en los complejos GABA benzodiacepina en el cerebro. Como resultado de este enlace, la transmisión sináptica es alterada en las neuronas que contienen el complejo GABA benzodiacepina. La utilidad clínica de diferentes hipnóticos benzodiazepínicos se relaciona en gran medida con sus diferencias farmacocinéticas con respecto a este enlace y en especial, con las semividas del compuesto original y sus metabolitos activos. Sin embargo, muchas benzodiacepinas poseen efectos secundarios que limitan su utilidad en determinadas poblaciones de pacientes. Estos problemas incluyen sinergia con otros depresores del SNC (en especial el alcohol), el desarrollo de tolerancia ante una dosificación reiterada, insomnio de rebote tras suprimir la dosificación, efectos de resaca al día siguiente y deficiencia de la función psicomotora y de la memoria. La afectación de la memoria y la somnolencia del día siguiente, que puede incluir amnesia para eventos que ocurren con anterioridad o posterioridad a la administración de fármacos, son de especial interés en ancianos cuyas funciones cognitivas ya se encuentran afectadas por el proceso de envejecimiento.

Los tratamientos más recientes del insomnio han utilizado compuestos no benzodiacepínicos, los cuales muestran un perfil de efectos secundarios mejorado frente a la clase de hipnóticos sedantes benzodiacepínicos. El primero de estos agentes en ser aprobado por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos (FDA) para su comercialización en los Estados Unidos fue AMBIEN® (zolpidem), basado en la columna vertebral de imidazopiridina (ver patente de los EE.UU. Nos. 4.382.938 y 4.460.592). Además de AMBIEN®, otro compuesto conocido como SONATA® (zaleplon), el cual es un compuesto basado en pirazolopirimidina (ver patente de los EE.UU. No. 4.626.538) fue recientemente aprobado por la FDA. También se han descrito otros procedimientos y/o compuestos no benzodiacepínicos para la fabricación o utilización de los mismos (ver por ejemplo patentes de los EE.UU. Nos. 4.794.185, 4.808.594, 4.847.256, 5.714.607, 4.654.347, 5.538.977, 5.891.891). También se han desvelado intentos para proporcionar formas de dosificación de liberación controlada en el contexto de zolpidem y sales del mismo (ver documento WO 00/33835 y EP 1 005 863 A1).

El síndrome de las piernas inquietas ("SPI") es un trastorno del movimiento que puede distorsionar el sueño de un número importante de personas. El SPI se caracteriza por una sensación de incomodidad en las piernas que empeora durante los períodos de inactividad, reposo o al estar sentado o acostado. Los pacientes con el trastorno describen la sensación como de tirantez, estiramiento, arrastre, comezón, pesadez, escozor, hormigueo, pinchazos, irritación y a veces sensaciones dolorosas habitualmente acompañadas por una necesidad urgente de movimiento. Como resultado de los problemas tanto al estar despiertos como al momento de conciliar el sueño o durante el sueño, las personas con SPI pueden tener problemas en el trabajo, en su vida social y en actividades recreativas. El SPI es bastante habitual y siempre preocupante.

El documento US 2002/143016 desvela composiciones para el tratamiento de trastornos del sueño que contienen N-desmetilzopiclona. Este material se prepara a partir de zopiclona usando una reacción de N-dealquilación apropiada.

Los documentos US 5786357 y US 6436936 desvelan procedimientos...

1. Una composición farmacéutica que comprende un agente sedante y un agonista del receptor de dopamina; en la que dicho agente sedante es (S)-zopiclona ópticamente pura, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma; y dicho agonista del receptor de dopamina es (S)-didesmetilsibutramina ópticamente pura, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma.

2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha composición farmacéutica comprende además al menos un portador farmacéuticamente aceptable.

3. Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 1 ó 2 para el tratamiento de un paciente que sufra del síndrome de las piernas inquietas o trastorno de movimiento periódico de las extremidades.

4. Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 1 ó 2 para el tratamiento de un paciente que sufra de anomalías en el sueño.

5. Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 4, en la que dicha anormalidad del sueño comprende dificultad para conciliar el sueño, dificultad para permanecer despierto o despertarse demasiado temprano.