Procedimiento para la preparación de L-tartrato de (R,R)-formoterol sumamente puro,

que comprende cristalizar un primer polimorfo (C) de L-tartrato de (R,R)-formoterol en alcohol isopropílico acuoso, presentando dicho primer polimorfo picos en los grados de difracción con la intensidad mostrados a continuación en un patrón de difracción de polvo de rayos X:

Procedimiento y polimorfo de tartrato de formoterol.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un método de preparación de una sal sumamente pura de formoterol ópticamente puro y a un polimorfo del mismo.

Antecedentes de la invención

El formoterol, cuyo nombre químico es (+/-)-N-[2-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-[[2-(p-metoxifenil)-2-propil]amino]etil]fenil]-formamida, es un agonista de receptores adrenérgicos sumamente potente y selectivo para ß₂ que tiene un efecto broncodilatador de larga duración cuando se inhala. La estructura del formoterol es tal como se muestra:

El formoterol tiene dos centros quirales en la molécula, que puede existir cada uno de ellos en dos configuraciones posibles. Esto da lugar a cuatro combinaciones: (R,R), (S,S), (R,S) y (S,R). (R,R) y (S,S) son imágenes especulares entre sí y por tanto son enantiómeros; (R,S) y (S,R) son de manera similar un par enantiomérico. Las imágenes especulares de (R,R) y (S,S) no son, sin embargo, superponibles en (R,S) y (S,R), por lo que son diastereómeros. El formoterol está disponible comercialmente en la actualidad sólo como diastereómero racémico, (R,R) más (S,S) en una razón 1:1, y el nombre genérico formoterol se refiere a esta mezcla enantiomérica. La mezcla racémica que está disponible comercialmente para la administración es un dihidrato de la sal de fumarato. El orden de potencia de los isómeros es (R,R) >> (R,S) = (S,R) > (S,S), y el isómero (R,R) es 1.000 veces más potente que el isómero (S,S). La administración del isómero (R,R) puro también ofrece un índice terapéutico mejorado. La patente estadounidense 6.268.533 y la solicitud PCT WO 00/21487 dan a conocer que la sal de L-(+)-tartrato de R,R-formoterol es inesperadamente superior a otras sales de R,R-formoterol, siendo fácil de manejar, farmacéuticamente inocua y no higroscópica.

El comportamiento polimórfico de los fármacos puede ser de importancia crucial en farmacia y farmacología. Los polimorfos son, por definición, cristales de la misma molécula que tienen diferentes propiedades físicas como resultado del orden de las moléculas en la red cristalina. Las diferencias en las propiedades físicas mostradas por los polimorfos afectan a parámetros farmacéuticos tales como estabilidad en almacenamiento, compresibilidad y densidad (importante en la formulación y fabricación de productos), y velocidades de disolución (un factor importante en la determinación de la biodisponibilidad). Pueden resultar diferencias en la estabilidad a partir de cambios en la reactividad química (por ejemplo oxidación diferencial, de manera que una forma farmacéutica ve alterado su color más rápidamente cuando se compone de un polimorfo que cuando se compone de otro polimorfo) o cambios mecánicos (por ejemplo los comprimidos se disgregan en almacenamiento a medida que un polimorfo favorecido cinéticamente se convierte en un polimorfo termodinámicamente más estable) o ambos (por ejemplo los comprimidos de un polimorfo son más susceptibles a la degradación con alta humedad). Como resultado de diferencias de solubilidad/disolución, en el caso extremo, algunas transiciones polimórficas pueden dar como resultado una falta de potencia o, en el otro extremo, toxicidad. Además, las propiedades físicas del cristal pueden ser importantes en el procesamiento: por ejemplo, podría ser más probable que un polimorfo forme solvatos o podría ser difícil de filtrar y lavar para librarlo de impurezas (es decir la distribución de tamaño y forma de las partículas podría ser diferente entre un polimorfo con respecto al otro).

Cada compuesto farmacéutico tiene una concentración en sangre terapéutica óptima y una concentración letal. La biodisponibilidad del compuesto determina la concentración de dosificación en la formulación del fármaco necesaria para obtener el nivel en sangre ideal. Si el fármaco puede cristalizar como dos o más polimorfos que difieren en la biodisponibilidad, la dosis óptima dependerá del polimorfo presente en la formulación. Algunos fármacos muestran un margen estrecho entre las concentraciones terapéuticas y letales. El 3-palmitato de cloramfenicol (CAPP), por ejemplo, es un antibiótico de amplio espectro que se sabe que cristaliza en al menos tres formas polimórficas y una forma amorfa. Se comercializa la forma más estable, A. la diferencia en la bioactividad entre este polimorfo y otra forma B, es un factor de ocho, originando la posibilidad de sobredosis fatales del compuesto si se administra sin darse cuenta como forma B debido a alteraciones durante el procesamiento y/o almacenamiento. Por lo tanto, agencias normativas, tales como la Food and Drug Administration de los Estados Unidos, han empezado a fijar estrictos controles sobre el contenido polimórfico del componente activo en formas farmacéuticas sólidas. En general, para los fármacos que existen en formas polimórficas, si ha de comercializarse algo distinto al polimorfo preferido termodinámicamente, puro, la agencia normativa requerirá la monitorización lote por lote. Por tanto, se vuelve importante tanto por motivos médicos como comerciales producir y comercializar el fármaco puro en su polimorfo más estable termodinámicamente, sustancialmente libre de otros polimorfos favorecidos cinéticamente.

La patente estadounidense 6.268.533 da a conocer que la sal de L-(+)-tartrato de R,R-formoterol existe en dos formas polimórficas. Ahora se ha descubierto una tercera forma polimórfica de L-tartrato de (R,R)-formoterol. Como resultado de sus propiedades de solubilidad únicas, este tercer polimorfo proporciona una oportunidad para un procedimiento sumamente mejorado para obtener L-tartrato de (R,R)-formoterol sumamente puro en su forma polimórfica más estable termodinámicamente.

Sumario de la invención

En un aspecto, la invención se refiere a L-tartrato de (R,R)-formoterol en forma de un sólido cristalino que comprende al menos el 95% de un polimorfo que presenta picos en los grados de difracción con la intensidad mostrados a continuación en un patrón de difracción de polvo de rayos X:

Polimorfo C

En lo sucesivo, este polimorfo con 36 picos, que no se ha descrito previamente en la bibliografía, se denominará polimorfo C.

En otro aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para producir este nuevo polimorfo. El procedimiento comprende agitar una suspensión de polimorfo (B) en agua, alcohol isopropílico y al menos el 13% en peso de tolueno a 40-55ºC.

El descubrimiento del polimorfo C y sus propiedades físicas da lugar al tercer aspecto de la invención: un procedimiento para la preparación de L-tartrato de (R,R)-formoterol sumamente puro. En su realización más fundamental, el procedimiento implica cristalizar el polimorfo C en alcohol isopropílico acuoso. Esto produce L-tartrato de (R,R)-formoterol de una pureza química inalcanzable hasta la fecha.

El L-tartrato de (R,R)-formoterol que resulta del procedimiento de la invención está en forma de un sólido cristalino que comprende al menos el 95% del polimorfo más estable termodinámicamente del L-tartrato de (R,R)-formoterol. Este polimorfo, que se denominará en lo sucesivo polimorfo A, presenta 23 picos en los grados de difracción con la intensidad mostrados en el siguiente patrón de difracción de polvo de rayos X:

Polimorfo A

El L-tartrato de (R,R)-formoterol, predominantemente en la forma polimórfica A se conoce y describe en la patente estadounidense 6.268.533. Sin embargo, incluso en su estado más puro químicamente, el material descrito en la patente `533 contiene desde el 0,2 hasta el 1,5% en peso de impurezas químicas, una de las cuales es el L-tartrato de desformoterol. El L-tartrato de (R,R)-formoterol no puede purificarse para contener menos del 0,2% en peso de cualquier impureza, excepto mediante el procedimiento de la presente solicitud, empleando el polimorfo C, desconocido hasta la fecha.

Breve descripción de los dibujos

Diversos aspectos de la invención resultarán más fácilmente evidentes con referencia a la siguiente descripción cuando se toma junto con los dibujos adjuntos, en los...

1. Procedimiento para la preparación de L-tartrato de (R,R)-formoterol sumamente puro, que comprende cristalizar un primer polimorfo (C) de L-tartrato de (R,R)-formoterol en alcohol isopropílico acuoso, presentando dicho primer polimorfo picos en los grados de difracción con la intensidad mostrados a continuación en un patrón de difracción de polvo de rayos X:

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que se cristaliza dicho primer polimorfo en alcohol isopropílico:agua en un procedimiento de dos etapas, mediante el cual dicho primer polimorfo se disuelve en primer lugar en alcohol isopropílico al 50% (v/v):agua a 50-55ºC y entonces se cristaliza inmediatamente mediante siembra y adición de alcohol isopropílico suficiente para ajustar a alcohol isopropílico al 75% (v/v):agua.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que:

4. Procedimiento para la preparación de un primer polimorfo (C) de L-tartrato de (R,R)-formoterol que comprende agitar una suspensión de un segundo polimorfo (B) de L-tartrato de (R,R)-formoterol en agua, alcohol isopropílico y desde el 13% hasta el 75% en peso de tolueno a 40-55ºC, presentando dicho primer polimorfo (C) picos en los grados de difracción con la intensidad mostrados a continuación en un patrón de difracción de polvo de rayos X:

y presentando dicho segundo polimorfo (B) picos en los grados de difracción con la intensidad mostrados a continuación en un patrón de difracción de polvo de rayos X:

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que se forma una suspensión con 1 parte en peso (en gramos) de dicho segundo polimorfo a 45-50ºC en de 2,7 a 3,1 partes en volumen (en mililitros) de una mezcla de aproximadamente 3,6 partes en peso de alcohol isopropílico, aproximadamente 1 parte en peso de tolueno y aproximadamente 0,5 partes en peso de agua hasta que el L-tartrato de (R,R)-formoterol es >98% del primer polimorfo (C).

6. Procedimiento para la preparación de un tercer polimorfo (A) de L-tartrato de (R,R)-formoterol que com- prende:

(a) agitar una suspensión de un segundo polimorfo (B) de L-tartrato de (R,R)-formoterol en agua, alcohol isopropílico y tolueno a 40-55ºC para producir un primer polimorfo (C) de L-tartrato de (R,R)-formoterol;

(b) cristalizar dicho primer polimorfo (C) de L-tartrato de (R,R)-formoterol en alcohol isopropílico acuoso para producir un tercer polimorfo (A) de L-tartrato de (R,R)-formoterol; y

(c) separar dicho tercer polimorfo (A) de L-tartrato de (R,R)-formoterol del alcohol isopropílico acuoso,

presentando dicho primer polimorfo (C) picos en los grados de difracción con la intensidad mostrados a continuación en un patrón de difracción de polvo de rayos X:

presentando dicho segundo polimorfo (B) picos en los grados de difracción con la intensidad mostrados a continuación en un patrón de difracción de polvo de rayos X:

y presentando dicho tercer polimorfo (A) picos en los grados de difracción con la intensidad mostrados a continuación en un patrón de difracción de polvo de rayos X:

7. L-tartrato de (R,R)-formoterol en forma de un sólido cristalino que comprende al menos el 95% de un primer polimorfo (C) que presenta picos en los grados de difracción con la intensidad mostrados a continuación en un patrón de difracción de polvo de rayos X: