Terapia de combinación.

Una combinación que comprende IL-21 y un agente quimioterapéutico,

en la que el agentequimioterapéutico es un agente alquilante seleccionado del grupo que consiste en Melfalan, Busulfán, Cisplatino,Carboplatino, Ifosfamida, Dacarbazina, Procarbazina, Tiotepa, Lomustina y Temozolamida.

Terapia de combinación

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a IL-21 en combinación con otros compuestos farmacéuticos en el tratamiento del 5 cáncer, tal como se define en las reivindicaciones.

En general, las citocinas estimulan la proliferación o diferenciación de células de la línea hematopoyética o participan en los mecanismos de respuesta inmunitaria inflamatoria del cuerpo. Las interleucinas son una familia de citocinas que median las respuestas inmunológicas al producir muchas citocinas y efectúan la inmunidad adaptativa hacia antígenos. Las células T maduras pueden ser activadas, por ejemplo, por un antígeno u otros estímulos, para producir,

por ejemplo, citocinas, moléculas de señalización bioquímica o receptores además influyen en el destino de la población de células T.

Las citocinas producidas por las células T se han clasificado como tipo 1 y tipo 2 (Kelso, A. Immun. Cell Biol. 76: 300-317, 1998) . Las citocinas tipo 1 incluyen IL-2, IFN-y, LT-a, y están implicadas en respuestas inflamatorias, la inmunidad viral, la inmunidad contra parásitos intracelulares y el rechazo de injertos. Las citocinas tipo 2 incluyen IL-4,

IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13, y están implicadas en las respuestas humorales, la inmunidad hacia helmintos y la respuesta alérgica. Las citocinas compartidas entré el tipo 1 y el tipo 2 incluyen 1L-3, GM-CSF y TNF-a. Existe alguna evidencia que sugiere que las poblaciones de células T productoras del tipo 1 y del tipo 2 migran preferentemente hacia diferentes tipos de tejido inflamado.

Las células T maduras pueden ser activadas, por ejemplo, por un antígeno u otro estímulo para producir, por ejemplo,

citocinas, moléculas de señalización bioquímicas, receptores que influyen además en el destino de la población de células T.

Las células T pueden ser activadas por los receptores sobre la superficie celular incluyendo el receptor de células B y otras moléculas accesorias para desempeñar las funciones de las células accesorias, tales como la producción de citocinas y anticuerpos.

Los linfocitos citolíticos naturales (NK, por sus siglas en inglés) tienen una célula progenitora común con las células T y las células B, y desempeñan una función en la supervivencia inmunitaria. Las células NK, los cuales comprenden hasta un 15 % de linfocitos sanguíneos, no expresan los receptores de antígeno y, por lo tanto, no usan el reconocimiento de MHC como requerimiento para la unión a una célula diana. Las células NK están implicadas en el reconocimiento y muerte de ciertas células tumorales y las células infectadas con virus. In vivo, se cree que las células NK requieren la activación, sin embargo, in vitro, las células NK han mostrado que matan algunos tipos de células tumorales mediante la activación dependiente del ligando KIR.

La inmunología implicada en enfermedad de cáncer incluye diferentes células derivadas del sistema inmunitario. Los compuestos que estimulan tales respuestas se pueden usar en combinación para proporcionar una respuesta mejorada para el tratamiento de tumores.

IL-21 ha mostrado que afecta a un número de diferentes células del sistema inmunitario. De particular interés es la activación observada de los linfocitos T citolíticos (CTL, por sus siglas en inglés) y las células NK. Se sabe que ambos tipos celulares están críticamente implicados en el combate de tumores. Así, la presencia de linfocitos T intratumorales está relacionada con el resultado clínico mejorado para una serie de diferentes cánceres (Zhang et al. 2003) . Sin embargo, los linfocitos que infiltran tumores (TIL) , no son siempre suficientemente activados para controlar el

crecimiento tumoral (Dunn et al. 2002; Kataki et al. 2002; Blohm et al. 2002; Khong and Restifo 2002) . Por tanto, existe una necesidad de pautas terapéuticas mejoradas para el tratamiento, gestión y prevención de cánceres. Otro aspecto importante del efecto de los IL-21 en el sistema inmunitario es el efecto sobre las células B, las cuales pueden conducir a una respuesta mejorada de anticuerpos contra las células tumorales y células infectadas por virus. La presente invención se refiere al uso combinado de IL-21 y otras realizaciones para el tratamiento y gestión del cáncer y las 45 infecciones víricas.

Aunque las vacunas terapéuticas sintéticas que consisten en uno o solo unos pocos antígenos definidos han mostrado cierta utilidad en el tratamiento del cáncer, existe una fuerte necesidad de mejora. La presente invención también se refiere a una combinación oportuna de (i) la liberación de antígenos tumorales que conducen a una respuesta inmunitaria dirigida hacia estos antígenos tumorales y (ii) la capacidad única de IL-21 de inducir una respuesta de 50 células T citolíticas (CTL) sostenida. La liberación de antígenos tumorales se puede obtener con una serie de técnicas diferentes que incluyen los siguientes ejemplos no limitantes: (i) quimioterapia convencional, (ii) inducción de apoptosis; (iii) inducción de muerte de células tumorales, a través de la interferencia con el aporte sanguíneo al tumor;

(iv) interferencia con la estimulación del factor de crecimiento y la transducción de señales.

El documento WO 03/082212 describe un procedimiento de tratamiento y/o prevención de cáncer en un sujeto 55 mamífero tal como un ser humano mediante la coadministrción de IL-21 con un agente inmunoterapéutico y/o quimioterapéutico.

La invención proporciona una combinación que comprende IL-21 y un agente quimioterapéutico, siendo el agente quimioterapéutico un agente alquilante seleccionado del grupo que consiste en melfalán, busulfán, cisplatino, carboplatino, ifosfamida, dacarbazina, procarbazina, tiotepa, lomustina y temozolamida.

La memoria descriptiva describe IL-21, análogos y derivados del mismo en combinación con uno o más de los siguientes:

I. Agentes que inducen la muerte de las células tumorales o la muerte de las células infectadas por virus a) quimioterapia convencional b) radioterapia c) anticuerpos monoclonales d) reguladores del control del ciclo celular/apoptosis e) moduladores del factor de crecimiento y de la transducción de señales f) inhibidores de la vascularización tumoral (inhibidores de angiogénesis, fármacos anti-angiogénesis) g) direccionamiento viral (el uso de un virus recombinante para destruir células tumorales) h) agentes anti-víricas i) agentes hormonales II. Agentes que potencian la respuesta inmunitaria contra las células tumorales o las células infectadas con virus j) activadores del sistema inmunitario k) inhibidores del sistema inmunitario (por ejemplo, agentes que inhiben las señales inmunitarias que regulan a niveles inferiores la respuesta inmunitaria) , incluyendo agentes anti-anérgicos l) vacunas terapéuticas

III. Agentes que interfieren con el crecimiento tumoral, metástasis o dispersión de las células infectadas con virus m) integrinas, moduladores de las moléculas de adhesión celular n) antimetastásicos o) moduladores de la célula endotelial

IV. Vacunación interna

V. Antagonistas del factor tisular y otros factores que influyen en la cascada de la coagulación p) agentes anti factor Xa, inhibidores anti factor IIa, agentes antifibrinógeno q) pentasacáridos, etc.

VI. Agentes inmunosupresores/inmunomoduladores r) agentes que influyen en el alojamiento de linfocitos T, por ejemplo, FTY-720 s) inhibidores de calcineurina t) inhibidores de TOR

La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende IL-21 en combinación con uno o más de los

compuestos definidos en las reivindicaciones. La invención proporciona el uso de IL-21 en combinación con uno o más de los compuestos definidos en las reivindicaciones para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

La memoria descriptiva describe tratar un sujeto que lo necesita, con una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de IL-21, un análogo y un derivado del mismo, junto con uno o más de los compuestos seleccionados de los grupos I-IV y a) -t) que se describieron anteriormente.

En una realización de la invención, las enfermedades que se van a tratar son trastornos neoplásicos tales como melanoma maligno metastásico, carcinoma de células renales, cáncer de ovario, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón amicrocítico, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de vejiga, cáncer esofágico, cáncer cervical, cáncer endometrial, linfoma y leucemia.

En aspectos más específicos de la invención, se entenderá que los términos “trastornos... [Seguir leyendo]

1. Una combinación que comprende IL-21 y un agente quimioterapéutico, en la que el agente quimioterapéutico es un agente alquilante seleccionado del grupo que consiste en Melfalan, Busulfán, Cisplatino, 5 Carboplatino, Ifosfamida, Dacarbazina, Procarbazina, Tiotepa, Lomustina y Temozolamida.

2. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la IL-21 es IL-21 humana.

3. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que el agente quimioterapéutico es carboplatino.

4. Una combinación de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que el agente quimioterapéutico es 10 cisplatino.

5. Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la combinación comprende además radioterapia.

6. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 5, en la que la radioterapia usa átomos radiactivos

seleccionados del grupo que consiste en radio, cesio-137, iridio-192, americio-241, oro-198, cobalto-57, cobre-67, 15 tecnecio-99, yodo-123, yodo-131 e indio-111.

7. Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la combinación comprende además anticuerpos seleccionados del grupo que consiste en Rituximab, Alemtuzumab, Trastuzumab, Gemtuzumab, Gemtuzumozogamicina (Myelotarg®, Wyeth) , Cetuximab (Erbitux™) , Bevacizumab, HuMax-CD20, HuMax-EGFr, Zamyl, Pertuzumab, anticuerpos contra factor tisular, receptores del tipo Ig citolíticos (KIR) y laminina 5.

8. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 7, en la que la combinación comprende Rituximab.

9. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 7, en la que la combinación comprende Cetuximab.

10. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 7, en la que el anticuerpo terapéutico se combina además

con otros compuestos que potencian ADCC seleccionados del grupo que consiste en anticuerpos anti-KIR de 25 bloqueo, anticuerpos NKG2A activadores e IL-2.

11. Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la combinación comprende además uno o más reguladores del ciclo celular y/o agentes que inducen apoptosis.

12. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el regulador o reguladores del ciclo celular y/o agentes que inducen apoptosis se seleccionan del grupo que comprende cdc25, NSC 663284, flavopiridol,

7-hidroxistaurosporina, 25 roscovitina, BIBR1532, SOT-095, ligando que induce apoptosis relacionado con TNF (TRAIL) /ligando de apoptosis 2 (Apo-2L) , anticuerpos que activan los receptores de TRAIL, IFNa y Bcl-2 anti-sentido.

13. Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la combinación comprende además inhibidores del factor de crecimiento.

14. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 13, en la que los inhibidores del factor de crecimiento se

seleccionan del grupo que comprende Herceptin® (anticuerpo monoclonal) , cetuximab (anticuerpo monoclonal) , Tarceva® (inhibidor de bajo peso molecular) e Iressa® (inhibidor de bajo peso molecular) .

15. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 14, en la que la combinación comprende Herceptin®.

16. Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la combinación comprende además un fármaco antiangiogénesis.

17. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 16, en la que el fármaco antiangiogénesis se selecciona del grupo que comprende: avastina, neovastat, talidomida, PTK787, ZKZ22584, ZD-6474, SU6668, PD547632, VEGF-Trap, CEP-7055, NM-3, SU11248.

18. Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la combinación comprende además terapia hormonal.

19. Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la combinación comprende además uno o más adyuvantes.

20. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 19, en la que los adyuvantes se seleccionan del grupo que comprende: QS21, GM-CSF y oligodesoxinucleótidos CpG, lipopolisacáridos y poliinosínico: ácido policitidílico.

21. Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la combinación comprende además una o más citocinas.

22. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 21, en la que la citocina o citocinas se seleccionan del

grupo que comprende: IFN-α, IFN-β, IFN-γ, IL-2, PEG-IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-12, IL-13, IL-15, IL-18, IL-23, IL-27, 5 IL-28a, IL-28b, IL-29, GM-CSF, ligando Flt3 o factor de células madre.

23. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 22, en la que la citocina o citocinas se seleccionan del grupo que comprende IFN-α, IFN-β, IFN-γ, PEG-IL-2, IL-18, IL-23, IL-27, IL-28a, IL-28b, IL-29.

24. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 21, en la que la combinación comprende IFN-α.

25. Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-24, en la que la combinación 10 comprende además terapia celular adoptiva.

26. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 25, en la que la terapia celular adoptiva consiste en células T CD4+ o CD8+ T que reconocen antígenos específicos de tumor o antígenos asociados a tumor.

27. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 25, en la que la terapia celular adoptiva consiste en células B que expresan anticuerpos específicos para antígenos específicos de tumor o antígenos asociados a tumor.

28. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 25, en la que la terapia celular adoptiva consiste en células NK que son capaces de matar las células tumorales.

29. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 25, en la que la terapia celular adoptiva consiste en células dendríticas (DC) .

30. Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la combinación

comprende además uno o más agentes que rompen la tolerancia al cáncer o antígenos tumorales, donde el agente es MDX-010 o anticuerpos contra CTLA-4.

31. Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la combinación comprende además una o más vacunas terapéuticas con o sin adyuvantes, citocinas, oligodesoxinucleótidos CpG, células dendríticas, GM-CSF o proteínas de choque térmico.

32. Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la combinación comprende además uno o más agentes antimetastásicos.

33. Una composición farmacéutica que comprende una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, junto con aditivos farmacéuticamente aceptables.

34. Uso de una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, para la preparación de un 30 medicamento para el tratamiento de cáncer.

35. Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, para su uso en el tratamiento de cáncer.

36. Uso de una combinación para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de acuerdo con la reivindicación 34, o una combinación para su uso en el tratamiento de cáncer de acuerdo con la reivindicación

35, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en melanoma maligno metastásico, carcinoma de células renales, cáncer de ovario, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón amicrocítico, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de vejiga, cáncer esofágico, cáncer cervical, cáncer endometrial, linfoma y leucemia.