Terapia de combinación con anticuerpos anti-CD20 de tipo I y tipo II.

La utilización de un anticuerpo anti-CD20 de tipo I para la elaboración de un medicamento para el tratamiento deun cáncer que expresa el CD20,

que se caracteriza porque dicho anticuerpo anti-CD20 de tipo I se coadministra conun anticuerpo anti-CD20 de tipo II, que se caracteriza porque dicho anticuerpo anti-CD20 de tipo I es rituximab, dichoanticuerpo anti-CD20 de tipo II es un anticuerpo humanizado B-Ly1, y al menos un 40% o más de los oligosacáridosde la región Fc de dicho anticuerpo anti-CD20 de tipo II están no fucosilados, y dicho cáncer que expresa CD20 esun linfoma de células B no de Hodgkin (NHL), y en el que dicho anticuerpo humanizado B-Ly1 comprende unaregión variable de la cadena pesada (VH) de Id. de Sec. Nº 7 y una región variable de la cadena ligera (VL) de Id. deSec. Nº 20.

Terapia de combinación con anticuerpos anti-CD20 de tipo I y tipo II

La invención está relacionada con la utilización de un anticuerpo anti-CD20 de tipo I para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un cáncer que expresa el CD20, que se caracteriza porque dicho anticuerpo anti-CD20 de tipo I se coadministra con un anticuerpo anti-CD20 de tipo II, que se caracteriza porque dicho anticuerpo anti-CD20 de tipo I es rituximab, dicho anticuerpo anti-CD20 de tipo II es un anticuerpo humanizado B-Ly1, al menos un 40% o más de los oligosacáridos de la región Fc de dicho anticuerpo anti-CD20 de tipo II no están fucosilados y dicho cáncer que expresa CD20 es un linfoma de células B no de Hodgkin (NHL) , y en el que dicho anticuerpo humanizado B-Ly1 comprende una región variable de la cadena pesada (VH) de Id. de Sec. Nº 7 y una región variable de la cadena ligera (VL) de Id. de Sec. Nº 20. La descripción generalmente está relacionada con la utilización de dos anticuerpos anti-CD20 diferentes para la elaboración de un medicamento para el tratamiento del cáncer, especialmente de un cáncer que expresa los CD20.

Antecedentes de la invención

La molécula de CD20 (también denominada antígeno de diferenciación restringido a linfocito B humano o Bp35) es una proteína transmembrana hidrofóbica con un peso molecular de aproximadamente 35 kD, que se localiza en los linfocitos pre-B y B maduros (Valentine, M.A., et al. J. Biol. Chem. 264 (19) (1989) 11282-11287; y Einfield, D.A., et al. EMBO J. 7 (3) (1988) 711-717) . CD20 se encuentra en la superficie de más del 90% de las células B de la sangre periférica o los órganos linfoides, se expresa durante el desarrollo temprano de las células pre-B y permanece hasta la diferenciación de la célula plasmática. CD20 está presente tanto en las células B normales como en las células B malignas. En particular, CD20 se expresa en más del 90% de los linfomas de células B no de Hodgkin (NHL) (Anderson, K.C., et al., Blood 63 (6) (1984) 1424-1433) pero no se encuentra en las células madre hematopoyéticas, células pro-B, células plasmáticas normales u otros tejidos normales (Tedder, T.F., et al., J, Immunol. 135 (2) (1985) 973- 979) .

La región del extremo carboxilo de 85 aminoácidos de la proteína CD20 está localizada en el citoplasma. La longitud de esta región contrasta con la de otras estructuras de superficie específicas de las células B, como las cadenas pesadas de la IgM, IgD e IgG o los antígenos de histocompatibilidad de clase I1 a o cadenas ß, que poseen regiones intracitoplasmáticas relativamente cortas de 3, 3, 28, 15 y 16 aminoácidos, respectivamente (Komaromy, M., et al., NAR 11 (1983) 6775-6785) . De los últimos 61 aminoácidos del extremo carboxilo, 21 son residuos acídicos, mientras sólo 2 són básicos, lo que indica que esta región posee una fuerte carga negativa neta. El número de registro de GenBank es el NP-690605. Se cree que CD20 podría estar involucrado en la regulación de un (os) paso (s) temprano (s) en el proceso de activación y diferenciación de células B (Tedder et al., Eur. J. Immunol. 25 Vol. 16 (1986) 881887) y podría funcionar como un canal de ion calcio (Tedder, T.F., et al., J. Cell. Biochem. 14D (1990) 195) .

Existen dos tipos diferentes de anticuerpos anti-CD20 que difieren de forma significativa en su forma de unión a CD20 y sus actividades biológicas (Cragg, M.S., et al, Blood, 103 (2004) 2738-2743; y Cragg, M.S., et al, Blood, 101 (2003) 1045-1052) . Los anticuerpos de tipo I, como el Rituximab, son potentes en la citotoxicidad mediada por complemento, mientras los anticuerpos tipo II, como el Tositumomab (B1) , 11B8 y AT80 o anticuerpos humanizados B-Ly1, inician de forma efectiva la muerte de la célula diana a través de una apoptosis independente de caspasa con exposición concomitante de fosfatidilserina.

Las características comunes que comparten los anticuerpos anti-CD20 de tipo I y tipo II se resumen en la Tabla 1:

Tabla 1: Propiedades de los anticuerpos anti-CD20 de tipo I y tipo II

Anticuerpos anti-CD20 de tipo I Anticuerpos anti-CD20 de tipo II

Epítopo CD20 de tipo I Epítopo CD20 de tipo II

Localiza el CD20 en balsas lipídicas No localiza el CD20 en balsas lipídicas

Aumenta la CDC (si es de isotipo IgG1) Disminuye la CDC (si es de isotipo IgG1)

Actividad CCDA (si es de isotipo IgG1) Actividad CCDA (si es de isotipo IgG1)

Capacidad de unión completa Capacidad de unión reducida

Agregación homotípica Agregación homotípica más fuerte

Inducción de la apoptosis tras unión cruzada Potente inducción de muerte celular sin unión cruzada

La WO2004035607 está relacionada con los anticuerpos monoclonales humanos contra CD20 y su utilización para el tratamiento de enfermedades asociadas con las células que expresan CD20.

Resumen de la invención La invención está relacionada con la siguiente terapia de combinación con los anticuerpos anti-CD20 de tipo I y tipo II:

[1]. Utilización de un anticuerpo anti-CD20 de tipo I para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un cáncer que expresa el CD20, que se caracteriza porque dicho anticuerpo anti-CD20 de tipo I se coadministra con un anticuerpo anti-CD20 de tipo II, que se caracteriza porque dicho anticuerpo anti-CD20 de tipo I es rituximab, dicho anticuerpo anti-CD20 de tipo II es un anticuerpo humanizado BLy1, al menos el 40% o más de los oligosacáridos de la región Fc de dicho anticuerpo anti-CD20 de tipo II son no fucosilados y dicho cáncer que expresa CD20 es un linfoma de células B no de Hodgkin (NHL) , y en el que dicho anticuerpo humanizado B-Ly1 comprende una región variable de la cadena pesada (VH) de Id. de Sec. Nº 7 y una región variable de la cadena ligera (VL) de Id. de Sec. Nº 20.

[2]. Utilización de acuerdo con [I], que se caracteriza porque dicho anticuerpo anti-CD20 de tipo II posee una citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (CCDA) aumentada.

[3]. Un anticuerpo anti-CD20 de tipo I para su utilización en el tratamiento de un cáncer que expresa CD20 que se caracteriza porque dicho anticuerpo anti-CD20 de tipo I se coadministra con un anticuerpo anti-CD20 de tipo II que se caracteriza porque dicho anticuerpo anti-CD20 de tipo I es rituximab, dicho anticuerpo anti-CD20 de tipo II es un anticuerpo humanizado B-Ly1, al menos el 40% o más de los oligosacáridos de la región Fc de dicho anticuerpo anti-CD20 de tipo II son no fucosilados y dicho cáncer que expresa CD20 es un linfoma de células B no de Hodgkin (NHL) , y en el que dicho anticuerpo humanizado B-Ly1 comprende una región variable de la cadena pesada (VH) de Id. de Sec. Nº 7 y una región variable de la cadena ligera (VL) de Id. de Sec. Nº 20.

[4]. El anticuerpo anti-CD20 de tipo I de acuerdo con [3] para su utilización en el tratamiento de un cáncer que expresa CD20 de acuerdo con [3], que se caracteriza porque dicho anticuerpo anti-CD20 de tipo II posee una citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (CCDA) aumentada.

La descripción generalmente comprende la utilización de un anticuerpo anti-CD20 de tipo I para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un cáncer que expresa el CD20, que se caracteriza porque dicho anticuerpo anti-CD20 de tipo I se coadministra con un anticuerpo anti-CD20 de tipo II.

La descripción además comprende la utilización de un anticuerpo anti-CD20 de tipo I como primer anticuerpo anti-CD20 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un cáncer que expresa CD20 y que se caracteriza porque

a) dicho primer anticuerpo anti-CD20 posee una proporción de capacidad de unión a CD20 en células Raji (ATCC Nº CCL-86) de dicho primer anticuerpo anti-CD20 comparado con rituximab de 0, 8 a 1, 2,

b) dicho primer anticuerpo anti-CD20 se coadministra con un anticuerpo anti-CD20 de tipo II como segundo anticuerpo anti-CD20,

c) dicho segundo anticuerpo anti-CD20 posee una proporción de capacidad de unión a CD20 en células Raji (ATCC Nº CCL-86) de dicho segundo anticuerpo anti-CD20 comparado con el rituximab de 0, 3 a 0, 6.

La descripción comprende la utilización de un anticuerpo anti-CD20 de tipo I para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un paciente que sufre un cáncer que expresa CD20 y que se caracteriza porque dicho anticuerpo anti-CD20 de tipo I se coadministra con un anticuerpo anti-CD20 de tipo II.

La descripción además comprende la utilización de un anticuerpo anti-CD20 de tipo I como primer anticuerpo anti-CD20 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un paciente que sufre un cáncer que expresa CD20 que se caracteriza porque

a) dicho primer anticuerpo anti-CD20 muestra... [Seguir leyendo]

1. La utilización de un anticuerpo anti-CD20 de tipo I para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un cáncer que expresa el CD20, que se caracteriza porque dicho anticuerpo anti-CD20 de tipo I se coadministra con un anticuerpo anti-CD20 de tipo II, que se caracteriza porque dicho anticuerpo anti-CD20 de tipo I es rituximab, dicho anticuerpo anti-CD20 de tipo II es un anticuerpo humanizado B-Ly1, y al menos un 40% o más de los oligosacáridos de la región Fc de dicho anticuerpo anti-CD20 de tipo II están no fucosilados, y dicho cáncer que expresa CD20 es un linfoma de células B no de Hodgkin (NHL) , y en el que dicho anticuerpo humanizado B-Ly1 comprende una región variable de la cadena pesada (VH) de Id. de Sec. Nº 7 y una región variable de la cadena ligera (VL) de Id. de Sec. Nº 20.

2. La utilización de acuerdo con la reivindicación1, que se caracteriza porque dicho anticuerpo anti-CD20 de tipo II posee una citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (CCDA) aumentada.

3. Un anticuerpo anti-CD20 de tipo I para su utilización en el tratamiento de un cáncer que expresa CD20 que se caracteriza porque dicho anticuerpo anti-CD20 de tipo I se coadministra con un anticuerpo anti-CD20 de tipo II que se caracteriza porque dicho anticuerpo anti-CD20 de tipo I es rituximab, dicho anticuerpo anti-CD20 de tipo II es un anticuerpo humanizado B-Ly1, y al menos un 40% o más de los oligosacáridos de la región Fc de dicho anticuerpo anti-CD20 de tipo II están no fucosilados, y dicho cáncer que expresa CD20 es un linfoma de células B no de Hodgkin (NHL) , y en el que dicho anticuerpo humanizado B-Ly1 comprende una región variable de la cadena pesada (VH) de Id. de Sec. Nº 7 y una región variable de la cadena ligera (VL) de Id. de Sec. Nº 20.

4. El anticuerpo anti-CD20 de tipo I de acuerdo con reivindicación3 para su utilización en el tratamiento de un cáncer que expresa CD20 de acuerdo con reivindicación 3, que se caracteriza porque dicho anticuerpo anti-CD20 de tipo II posee una citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (CCDA) aumentada.

Fig. 1 Fig. 2 Fig. 3