Suministro transdérmico de hormonas sin necesidad de potenciadores de la penetración.

Un kit que comprende 1 a 11 unidades de dosificación, destinadas para un período de tratamiento de 12 semanasformuladas en una forma de suministro transdérmico de gestodeno,

dicha unidad de dosificación comprende unacomposición para el suministro transdérmico que comprende una capa que contiene el fármaco que comprendegestodeno y un vehículo seleccionado del grupo que consiste en poliisobutilenos, polibutenos, poliisoprenos,poliestirenos, polímeros de bloques de estireno-isopreno-estireno, polímeros de bloques de estireno-butadieno-estireno,y sus mezclas, en el que la capa que contiene el fármaco tiene una solubilidad para dicho gestodeno de no más de 3%en peso de la capa que contiene el fármaco, y en el que el gestodeno está presente en una cantidad que oscila entre0,5 y 3% en peso de la capa que contiene el fármaco.

Suministro transdérmico de hormonas sin necesidad de potenciadores de la penetración Campo de la invención La presente invención se refiere al campo de técnicas de formulación farmacéutica. La invención proporciona una composición farmacéutica de baja dosificación para el suministro transdérmico de al menos una hormona, preferiblemente un progestágeno, tal como un gestodeno, y opcionalmente un estrógeno, para lograr perfiles de concentración plasmática eficaces en la inhibición de la ovulación en una mujer.

Antecedentes El suministro transdérmico de estrógenos y progestágenos para proporcionar anticoncepción es un concepto conocido (Sitruk-Ware, Transdermal application of steroid hormones for contraception, J Steroid Biochem Molecul Biol, Volumen 53, p 247-251) . Sin embargo, los estrógenos y progestágenos generalmente penetran mal la piel, razón por la cual es habitual, en sistemas transdérmicos, incorporar agentes con un efecto potenciador de la penetración de la piel.

Los siguientes documentos describen un número de sistemas transdérmicos con un progestágeno y un estrógeno presentes en la capa adhesiva, y en los que se enfatiza la necesidad de potenciadores de la penetración:

El documento WO 92/07590 describe composiciones con potenciadores de la penetración para el suministro transdérmico de gestodeno y un estrógeno para lograr niveles plasmáticos máximos de gestodeno de alrededor de 0, 9 ng/ml.

El documento WO 97/397443 se refiere a un sistema transdérmico que contiene entre 30 y 60% de potenciadores de la penetración para suministrar una cantidad anticonceptivamente eficaz de un estrógeno y un progestágeno.

El documento WO 01/37770 se refiere a sistemas transdérmicos que contienen entre 10 y 60% de potenciadores de la penetración para el suministro de etinilestradiol y levonorgestrel en cantidades anticonceptivamente eficaces.

El documento U.S. 5.512.292 se refiere a composiciones que comprenden una cantidad anticonceptivamente eficaz de gestodeno y un estrógeno, tal como etinilestradiol, junto con un potenciador adecuado de la permeación. La cantidad del estrógeno cosuministrada se mantiene en una tasa constante y anticonceptivamente eficaz, mientras que la cantidad de gestodeno cosuministrada varía dependiendo de la fase del ciclo menstrual.

En el documento US 5.376.377 se muestran estudios comparables entre sistemas transdérmicos con y sin potenciadores de la penetración. Los estudios incluyen una capa adhesiva hecha de etileno-acrilato de vinilo y, como ingrediente activo, gestodeno y un estrógeno (etinilestradiol) . Los resultados de los estudios indican la necesidad de incorporar potenciadores de la penetración en la capa adhesiva para lograr cantidades anticonceptivamente eficaces. Se lograron niveles plasmáticos máximos de alrededor de 0, 8 ng/ml.

Finalmente, el documento WO 90/04397 también describe ejemplos de composiciones para el suministro transdérmico de gestodeno, opcionalmente en combinación con un estrógeno, tal como etinilestradiol, en los que la composición puede comprender además un potenciador de la penetración, tal como 1, 2-propanodiol o isopropilmiristat. Como capa adhesiva, se menciona un número de diversos polímeros. Específicamente se describen ejemplos de polímeros polares (poliacrilatos y siliconas) en combinación con un potenciador de la penetración. Los niveles plasmáticos resultantes de gestodeno en condiciones de estado estacionario fueron aprox. 250 a 337 pg/ml.

Además de los potenciadores de la penetración, también se sugiere añadir agentes solubilizantes o similares a la capa que contiene el fármaco, a fin de incrementar la cantidad de fármaco disuelto, o añadir agentes que inhiban la cristalización del fármaco en la capa.

Por ejemplo, en el documento US 6.521.250 se describe una capa adhesiva que comprende una mezcla de copolímero de bloques de estireno-isopreno y un ácido de resina hidrogenada o sus derivados, siendo la cantidad de la resina 5592%. Tal capa adhesiva parece adecuada para el suministro transdérmico de estradiol en combinación con un progestágeno, por cuanto tales sistemas tienen un contacto adhesivo apropiado con la piel para la aplicación a largo plazo, y evitan la cristalización de las hormonas.

El documento US 5.904.931 se refiere a sistemas TTS que contienen, en la capa que contiene el fármaco, un esteroide (tal como gestodeno) y dimetilisosorbida. Esta última potencia la solubilidad del esteroide en la capa que contiene el fármaco. La concentración del gestodeno en la capa que contiene el fármaco puede variar de 1 a 40% en peso de la capa, y la capa que contiene el fármaco puede consistir en adhesivos tales como poliacrilatos, siliconas, copolímeros de estireno-butadieno, y poliisobutilenos. Son especialmente adecuados los polímeros polares, tales como poliacrilatos.

El documento DE 199 06 152 se refiere a un sistema de suministro de fármacos transdérmico en el que el gestodeno está embebido en un polímero polar, tal como polivinilpirrolidona, metilcelulosa, etilcelulosa, e hidroxipropilcelulosa, antes de ser añadido a un polímero adhesivo, tal como poliisobutileno. De este modo, este sistema de suministro de fármacos transdérmico es un sistema de dos fases, y la capa que contiene el fármaco no es transparente debido al

contenido de los polímeros polares, que al exponerlos al agua darán como resultado la presencia de manchas blancas lechosas. La cantidad de gestodeno en la capa que contiene el fármaco es 5, 1% en peso de la capa que contiene el fármaco.

En el documento WO 02/45701 se enfatiza que la adición de un éster de colofonia, en una cantidad de hasta 25% en peso, a una capa adhesiva puede suprimir suficientemente la formación de cristales de agentes activos tales como, por ejemplo, hormonas. La capa adhesiva puede incluir todos los polímeros naturales y sintéticos no tóxicos conocidos y que son adecuados para uso en sistemas transdérmicos, por ejemplo poliacrilatos, polisiloxanos, poliisobutilenos, copolímeros de bloques de estireno, y similares. Particularmente, se enfatizan los poliacrilatos. El sistema TTS es adecuado para esteroides (gestodeno) , que se pueden incorporar en la capa adhesiva en una cantidad sustancialmente igual a o cerca o incluso por encima de la saturación con respecto a su concentración en la composición del vehículo, en lugar de sustancialmente igual a la subsaturación. Preferiblemente, la cantidad del esteroide es desde alrededor de 0, 1% hasta alrededor de 6% en peso, basada en el peso seco de la composición total del vehículo.

Desafortunadamente, los potenciadores de la penetración pueden afectar de forma adversa a la piel, tal como irritando la piel, lo que en cierto modo hace a los sistemas transdérmicos inaceptables para el usuario. Adicionalmente, se sabe generalmente que los potenciadores de la penetración pueden afectar negativamente a la estabilidad de sustancias activas, haciendo problemático el almacenamiento a largo plazo. Además, también se reconoce que la viscosidad se reduce por la incorporación de potenciadores de la penetración, dando como resultado el riesgo de formación de anillos oscuros a lo largo de los bordes del parche.

Por lo tanto, existe la necesidad de sistemas transdérmicos sin los inconvenientes mencionados anteriormente, tales como sistemas transdérmicos que no requieran potenciadores de la penetración para lograr cantidades terapéuticamente eficaces de una hormona esteroidea, tal como gestodeno.

Gestodeno es un progestágeno sintético oralmente activo conocido, con un perfil de actividad similar a la progesterona (véase la patente U.S. nº 4.081.537) . Se usa como un anticonceptivo oral en combinación con ciertos estrógenos.

Sumario de la invención Esta invención se refiere a kits que compenden composiciones formuladas adecuadamente para el suministro transdérmico de hormonas, de forma que se logran niveles anticonceptivamente eficaces sin la necesidad de incorporar potenciadores de la penetración en la capa adhesiva que contiene la hormona. Las hormonas actuales son preferentemente hormonas esteroideas, tales como progestágenos, tales como un gestodeno, que pueden utilizarse opcionalmente en combinación con un estrógeno. A diferencia del conocimiento general en la técnica, se han proporcionado sistemas transdérmicos que comprenden un número limitado de ingredientes. Por ejemplo, los potenciadores de la penetración y o potenciadores de la permeación no son necesarios a fin de lograr una tasa elevada de liberación y niveles plasmáticos terapéuticamente eficaces.

Se ha encontrado que la selección de una capa que contiene el fármaco que tiene una solubilidad para la hormona esteroidea... [Seguir leyendo]

1. Un kit que comprende 1 a 11 unidades de dosificación, destinadas para un período de tratamiento de 12 semanas formuladas en una forma de suministro transdérmico de gestodeno, dicha unidad de dosificación comprende una composición para el suministro transdérmico que comprende una capa que contiene el fármaco que comprende gestodeno y un vehículo seleccionado del grupo que consiste en poliisobutilenos, polibutenos, poliisoprenos, poliestirenos, polímeros de bloques de estireno-isopreno-estireno, polímeros de bloques de estireno-butadieno-estireno, y sus mezclas, en el que la capa que contiene el fármaco tiene una solubilidad para dicho gestodeno de no más de 3% en peso de la capa que contiene el fármaco, y en el que el gestodeno está presente en una cantidad que oscila entre 0, 5 y 3% en peso de la capa que contiene el fármaco.

2. El kit según la reivindicación 1, en el que el kit está destinado para un período de tratamiento de 12 semanas y el kit comprende 1 a 9 unidades de dosificación.

3. El kit según la reivindicación 1, en el que el kit está destinado para un período de tratamiento de 12 semanas y el kit comprende 11 unidades de dosificación que se administran continuamente una vez a la semana durante un período de 11 semanas, seguido de una semana sin administración de una unidad de dosificación, o de administración de un placebo.

4. El kit según la reivindicación 1, en el que el kit está destinado para un período de tratamiento de 12 semanas y el kit comprende 9 unidades de dosificación.

5. Un kit que comprende 1 a 3 unidades de dosificación, en el que el kit está destinado para un período de tratamiento de 4 semanas, formulado en una forma de suministro transdérmico de gestodeno o un éster del mismo, y en el que dicha unidad de dosificación comprende una composición para el suministro transdérmico que comprende una capa que contiene el fármaco que comprende gestodeno o un éster del mismo y un vehículo seleccionado del grupo que consiste en poliisobutilenos, polibutenos, poliisoprenos, poliestirenos, polímeros de bloques de estireno-isopreno-estireno, polímeros de bloques de estireno-butadieno-estireno, y sus mezclas, en el que la capa que contiene el fármaco tiene una solubilidad para dicho gestodeno de no más de 3% en peso de la capa que contiene el fármaco, y en el que el gestodeno o un éster del mismo está presente en una cantidad que oscila entre 0, 5 y 3% en peso de la capa que contiene el fármaco.

6. El kit según la reivindicación 5, en el que el kit está destinado para un período de tratamiento de 4 semanas y el kit comprende 3 unidades de dosificación que se administran semanalmente durante un período de 3 semanas, seguido de una semana sin administración de una unidad de dosificación, o de administración de un placebo.

7. El kit según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cada unidad de dosificación comprende un gestodeno en una dosis desde alrededor de 0, 5 a 5 mg, preferiblemente 1 a 3 mg, más preferiblemente 1, 5 a 2, 5 mg.

8. El kit según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la capa que contiene el fármaco comprende además un agente de pegajosidad seleccionado del grupo que consiste en resinas de hidrocarburos, resinas de colofonia y resinas terpénicas.

9. El kit según la reivindicación 8, en el que el agente de pegajosidad es una resina de colofonia.

10. El kit según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la unidad de dosificación comprende además un estrógeno.

11. El kit según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el vehículo es poliisobutileno en una cantidad de al menos un 30% en peso.

12. El kit según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el vehículo excluye los copolímeros de isopreno.