Reducción regioselectiva de pirrolocarbazol-5,7-dionas condensadas.

Un procedimiento para la reducción de forma regioselectiva de un compuesto de fórmula (I) a un compuesto defórmula (II):

en las que:

el anillo B, junto con el átomo de carbono al que está unido, está seleccionado entre:(a) un anillo de fenileno en el que de 1 a 3 átomos de carbono pueden estar sustituidos por átomos denitrógeno; y

(b) un anillo aromático de miembros en el que

(1) un átomo de carbono está sustituido con un átomo de oxígeno, nitrógeno, o azufre;

(2) dos átomos de carbono están sustituidos con un átomo de azufre y uno de nitrógeno, un átomode oxígeno y uno de nitrógeno, o dos átomos de nitrógeno; o

(3) tres átomos de carbono están sustituidos con tres átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno ydos átomos de nitrógeno, o un azufre y dos átomos de nitrógeno.

Reducción regioselectiva de pirrolocarbazol-5, 7-dionas condensadas Campo de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento para la reducción de forma regioselectiva de los compuestos de maleimida de fórmula (I) . La presente invención también se refiere a los regioisómeros de C7 hidroxi lactama de fórmula (II) que se pueden obtener mediante este procedimiento y su uso para la preparación de las lactamas de fórmula (III) que son particularmente útiles como producto intermedio para la síntesis de pirrolocarbazoles condensados.

Antecedentes de la invención Se han preparado diversas moléculas orgánicas sintéticas pequeñas que son biológicamente activas y que por lo general se conocen en la técnica como quot;pirrolocarbazoles condensadosquot; (véanse las Patentes de los Estados Unidos de América Nº 5.475.110; Nº 5.591.855; Nº 5.594.009; Nº 5.616.724; y Nº 6.630.500) . Además, la Patente de los Estados Unidos de América Nº 5.705.511 desvela los compuestos de pirrolocarbazol condensado que poseen una diversidad de actividades farmacológicas funcionales. Los pirrolocarbazoles condensados se desvelaron para su uso en una diversidad de formas, que incluyen: mejora de la función y/o supervivencia de células del linaje neuronal, de forma individual o en combinación con uno o más factores neurotróficos y/o indolocarbazoles; mejora de la actividad inducida por el factor trófico; inhibición de la actividad de la proteína quinasa C (quot;PKCquot;) ; inhibición de la actividad de la tirosina quinasa trk; inhibición de la proliferación de una línea celular de cáncer de próstata; inhibición de las vías celulares implicadas en el proceso inflamatorio; y mejora de la supervivencia de las células neuronales en riesgo de muerte.

Los compuestos de pirrolocarbazol condensado de fórmula (I) y en particular los de fórmula (III) se desvelan en la Patente de los Estados Unidos de América Nº 7.169.802 (Esquema 1) . En particular, entre los compuestos de fórmula (III) , se desvela el compuesto de la siguiente fórmula:

Este compuesto, también conocido como 11-Isobutil-2-metil-8- (2-pirimidinilamino) -2, 5, 6, 11, 12, 13-hexahidro-4Hindazolo[5, 4-a]pirrolo [3, 4-c]carbazol-4-ona es un potente inhibidor de TIE-2/VEGF-R, activo por vía oral que tiene actividad antitumoral y antiangiogénica.

Estos compuestos se preparan a partir de los regioisómeros de lactama de 5-oxo pirrolocarbazol condensado como productos intermedios (véase I-34 en particular) que se preparan mediante una reacción de Diels Alder seguido de una reducción del grupo CN y de una condensación intramolecular de la función amina resultante con la función éster en una lactama (Esquema 2) .

Sin embargo, la reacción de Diels Alder implicada en este procedimiento sintético muestra una regioselectividad baja. Adicionalmente, se necesita hidrogenación a presión. De este modo, esta vía sintética no se puede aumentar a escala fácilmente para su puesta en práctica comercial.

Otro enfoque para la preparación de dichos regioisómeros 5-oxo lactama consiste en la reducción de forma selectiva de las maleimidas correspondientes.

Dicho enfoque ha sido desvelado por R.L. Hudkins y col., J. Heterocyclic Chem., 38, 591 (2001) y se refiere a la síntesis de pirrolo[3, 4-c]carbazoles condensados con heteroarilo y más particularmente a benzo[b]tieno-y benzo [b]furano[2, 3-a]pirrolo[3, 4-c]carbazol (Esquema 3) . En este procedimiento, la maleimida se reduce a los regioisómeros 5-oxo y 7-oxo lactama usando una reducción de Clemmensen (amalgama de cinc-mercurio, etanol, ácido clorhídrico) . Los isómeros de lactama se forman en aproximadamente un 60-65% en forma de una mezcla de los isómeros 7-oxo : 5-oxo en una relación de 2:1 para a7:a5 y 3:1 para b7:b5.

Este procedimiento también se ha aplicado a la síntesis de los regioisómeros de la lactama de indeno[2, 1

a]pirrolo[3, 4-c]carbazol (R. L. Hudkins y col., J. Heterocyclic. Chem., 40, 135 (2003) ) (Esquema 4) . Los regioisómeros de lactama se obtienen al someter la maleimida a una reducción de Clemmensen (amalgama de Zn-Hg, HCl (g) , etanol a reflujo) . En estas condiciones, se obtiene una mezcla 4:1 de los isómeros 5-oxo y 7-oxo lactama con un rendimiento de un 50%.

Por lo tanto se presentan las regioselectividades y los rendimientos usando una reducción de Clemmensen para la preparación de los regioisómeros de lactamas de 5-oxo y/o 7-oxo pirrolocarbazoles. A este respecto, se debería indicar que estos resultados se basan en la relación de los regioisómeros recuperados después de la purificación en una cromatografía en columna y pueden no reflejar la regioselectividad real de la reacción. Adicionalmente, los metales pesados tales como Zn o Hg solamente son aceptables en los productos farmacéuticos en cantidades muy bajas y se necesitan de este modo en las etapas de purificación posteriores difíciles de manejar para eliminar las trazas de dichos metales.

El problema de la regioselectividad en la formación de una lactama a partir de un precursor imida casi simétrico también se ha abordado en el contexto de la síntesis de estaurosporina cuya estructura también incluye un heterociclo de pirrolocarbazol condensado (J.T. Link y col., J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 552-553) (Esquema 5) . En este procedimiento, el precursor imida se reduce con borohidruro sódico y la carbanolamida obtenida se desoxigena después mediante la acción de bencenoselenol. Sin embargo, esta secuencia de dos etapas no es regioselectiva y conduce a una mezcla 1:1 de isoestausporina y de estaurosporina con bajos rendimientos.

Otro procedimiento para la reducción regioselectiva de la maleimida en el curso de la síntesis de estaurosporina también ha sido desvelado por J. T. Link y col., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2828-2842 (Esquema 6) .

Sin embargo, este procedimiento que requiere condiciones de temperatura muy baja y un agente de reducción quiral caro, no se puede aumentar a escala fácilmente para su puesta en práctica comercial.

Los pirrolocarbazoles condensados y las reducciones de los mismos también se desvelan en el documento de 5 Patente WO96/11933.

Por lo tanto, existe una necesidad de un procedimiento regioselectivo mejorado para la fabricación de los regioisómeros 5-oxo lactama como productos intermedios de pirrolocarbazoles condensados relacionados de forma estructural que supere los inconvenientes de la técnica anterior y, en particular, que permita la obtención de rendimientos satisfactorios.

Sumario de la invención La presente invención proporciona en un aspecto un procedimiento nuevo para la reducción regioselectiva de las maleimidas de fórmula (I) en las hidroxi lactamas de fórmula (II) , cuyo procedimiento permite la obtención del regioisómero 5-oxo lactama correspondiente de fórmula (III) con regioselectividades sorprendentemente altas junto con rendimientos satisfactorios:

en las que los miembros constituyentes se definen a continuación.

Más específicamente, se ha descubierto que la reducción de la maleimida de fórmula (I) en presencia de un hidruro metálico y de un agente de activación conduce de forma regioselectiva a la formación de la C7 hidroxi lactama (posición C7 de acuerdo con la numeración anterior) . Actualmente, con una ventaja adicional, esta última se puede reducir adicionalmente de forma fácil y selectiva a la correspondiente lactama, conduciendo de este modo a los regioisómeros 5-oxo lactama de fórmula (III) con regioselectividades sorprendentemente altas que podrían alcanzar más de un 95% y en particular de aproximadamente un 98% con referencia a las maleimidas de fórmula (I) .

Otro objeto de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos de fórmula (II) , cuyos compuestos son productos intermedios útiles para la reducción regioselectiva de las maleimidas de fórmula (I) a los regioisómeros 5

oxo lactama de fórmula (III) .

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la reducción de dichos compuestos de fórmula (II) en dichos compuestos de fórmula (III) .

Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un uso de los compuestos de fórmula (II) para la preparación de los compuestos de pirrolocarbazol condensado que se han desvelado en la Patente de los Estados Unidos de América Nº 7.169.802 y en la solicitud de Patente de los Estados Unidos de América Nº 2006/0247294.

Estos y otros objetos, características y ventajas de los compuestos de fórmula (A) se desvelarán en la siguiente descripción detallada de la divulgación de la patente.

Descripción Detallada De este modo, en un aspecto, la presente invención proporciona un... [Seguir leyendo]

REiVINDICACIONES

1. Un procedimiento para la reducción de forma regioselectiva de un compuesto de fórmula (I) a un compuesto de fórmula (II) :

en las que:

el anillo B, junto con el átomo de carbono al que está unido, está seleccionado entre:

(a) un anillo de fenileno en el que de 1 a 3 átomos de carbono pueden estar sustituidos por átomos de nitrógeno; y

(b) un anillo aromático de 5 miembros en el que

(1) un átomo de carbono está sustituido con un átomo de oxígeno, nitrógeno, o azufre;

(2) dos átomos de carbono están sustituidos con un átomo de azufre y uno de nitrógeno, un átomo de oxígeno y uno de nitrógeno, o dos átomos de nitrógeno; o

(3) tres átomos de carbono están sustituidos con tres átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno y dos átomos de nitrógeno, o un azufre y dos átomos de nitrógeno;

R1 y R2 cada uno está seleccionado independientemente entre H, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, en la que dichos sustituyentes opcionales son de uno a tres grupos R10; al menos uno de R3, R4, R5, y R6 está seleccionado entre H, (alquileno) xOR13, (CH2) pOR22, O- (alquileno) - R27, OCH