Rapamicina para usar en la inhibición o prevención de la neovascularización coroidea.

Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de la rapamicina y un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado para administración en el ojo o tejido ocular para la preparación de un medicamento para la inhibición o prevención de la neovascularización coroidea en un mamífero,

en donde la neovascularización coroidea se produce en trastornos de la retina o subretinales de la degeneración macular relacionada con la edad, síndrome de presunta histoplasmosis ocular, degeneración miópica, estrías angioides o trauma ocular, y el medicamento es para que se administre por un modo de administración seleccionado del grupo que consiste de inyección intraocular, inyección subretinal, inyección subescleral, inyección intracoroidea , e inyección subconjuntival.

Rapamicina para usar en la inhibición o prevención de la neovascularización coroidea

Campo técnico La presente invención se relaciona con composiciones para inhibir la angiogénesis indeseada, que incluye la de los tejidos oculares. Particularmente, se proporcionan composiciones para el tratamiento de la neovasculatura coroidea (CNV) en enfermedades oculares. La invención se relaciona con el uso de esas composiciones para la preparación de medicamentos para inhibir o prevenir la neovascularización coroidea.

Antecedentes de la invención La retina del ojo contiene los conos y bastones que detectan los colores. En el centro de la retina está la mácula lútea, que es aproximadamente 1/3 a 1/2 cm en diámetro. La mácula proporciona la visión detallada, particularmente en el centro (la fóvea) , debido a que los conos son superiores en densidad. Los vasos sanguíneos, células ganglionares, células y capa nuclear interior, y las capas plexiformes están desplazadas hacia un lado (en lugar de descansar por encima de los conos) , permitiendo de ese modo a la luz una trayectoria más directa hacia los conos.

Bajo la retina están las coroides, que comprenden una colección de vasos sanguíneos embebidos dentro de un tejido fibroso, y el epitelio profundamente pigmentado, que se superpone a la capa coroide. Los vasos sanguíneos coroideos proporcionan nutrición a la retina (particularmente a sus células visuales) .

Existe una diversidad de trastornos de la retina, cuyo tratamiento actual no es óptimo. La retina puede desgarrase, formar agujeros y separarse de las coroides subyacentes.

La degeneración macular relacionada con la edad (AMD) es la causa principal de la pérdida visual severa en los Estados Unidos para los individuos mayores de 55 años. La AMD ocurre ya sea en una forma atrópica o (menos comúnmente) en una forma exudativa. En la AMD exudativa, los vasos sanguíneos crecen desde los coriocapilares a través de los defectos en la membrana de Bruch, y en algunos casos al epitelio pigmentario de la retina subyacente (neovascularización coroidea o angiogénesis) . La organización de exudados serosos o hemorrágicos que escapan de estos vasos resulta en la cicatrización fibrovascular de la región macular con la degeneración auxiliar de la neuroretina, desprendimiento y desgarro del epitelio pigmentario de la retina, hemorragia del vítreo y pérdida permanente de la visión central. Este proceso es responsable de más del 80% de los casos de pérdida visual significativa en los pacientes con AMD.

Varios estudios describieron recientemente el uso de la fotocoagulación con láser en el tratamiento de las lesiones neovasculares iniciales o recurrentes asociadas con AMD (Macular Photocoagulation Study Groups (1991) en Arch. Ophthal. 109:1220; Arch. Ophthal. 109:1232; Arch Ophthal. 109:1242) . Desafortunadamente, los pacientes con AMD con lesiones subfoveales sometidos a tratamiento con láser experimentaron una reducción más bien abrupta de la agudeza visual (media de 3 líneas) a los 3 meses de seguimiento. Además, a los dos años tratadas post-tratamiento los ojos tratados sólo marginalmente tuvieron mejor agudeza visual que sus homólogos no tratados (medias de 20/320 y 20/400, respectivamente) . Otro inconveniente del procedimiento es que la visión después de la cirugía es inmediatamente peor.

La neovascularización coroidea (CNV) demostró ser recalcitrante a tratamiento en la mayoría de los casos. El tratamiento con láser puede extirpar la CNV y ayudar a preservar la visión en casos seleccionados que no involucran el centro de la retina, pero esto se limita a sólo el 10% de los casos. No existe otro tratamiento disponible para corregir la CNV. Desafortunadamente, aún con éxito la fotocoagulación con láser, repite la neovascularización en aproximadamente 50-70% de los ojos (50% más de 3 años y >60% a los 5 años) . (Macular Photocoagulation Study Group, Arch. Ophthalmol. 204: 694-701 (1986) ) . Adicionalmente, muchos pacientes que desarrollan CNV no son buenos candidatos para la terapia con láser debido a que CNV es demasiado grande para el tratamiento con láser, o la ubicación no puede determinarse de manera que el médico no puede apuntar con exactitud el láser. De este modo, hasta la presente invención, ha existido una necesidad bastante sentida por los métodos que evitarán o inhibirán significativamente la neovascularización coroidea.

Además de la AMD, la neovascularización coroidea es causada por trastornos de la retina tales como: síndrome de presunta histoplasmosis ocular, degeneración miópica, estrías angioides y trauma ocular. El daño angiogénico asociado con la neovascularización de la retina e intravítrea se produce en una amplia variedad de trastornos incluyendo la retinopatía diabética, oclusiones venosas, retinopatía de células falciformes, retinopatía del prematuro, desprendimiento de la retina, isquemia y trauma ocular.

US2002/0123505 A1 describe un dispositivo médico que contiene un análogo de la rapamicina. El dispositivo médico comprende una estructura de soporte que tiene un revestimiento que contiene una sustancia terapéutica.

Sloper C Myra L y otros "Tacrolimus (FK506) en el tratamiento de la uveítis posterior refractaria a la ciclosporina" OPTHALMOLOGY, vol. 106, núm. 4, abril 1999 (1999-04) , págs. 723-728, ISSN: 0161-6420 discute la eficacia y efectos secundarios del tacrolimus en el tratamiento de la uveítis que amenaza la vista.

Descripción de la invención La presente descripción proporciona composiciones que son eficaces en la inhibición de la angiogénesis no deseada, específicamente la neovascularización coroidea (CNV) que está asociada con las enfermedades oculares tales como la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) y el síndrome de la histoplasmosis. Las composiciones de la descripción para inhibir la angiogénesis comprenden agentes activos en la familia de compuestos "limus", que se unen a los miembros de la familia de proteínas celulares inmunofilinas, incluyendo las ciclofilinas y proteínas de unión a FK506 (FKBP) , para inhibir la angiogénesis en las membranas coroídeas. Los miembros específicos de la familia de compuestos "limus" incluyen la sirolimus (rapamicina) . La rapamicina se usa de acuerdo con la presente invención.

Una cantidad terapéutica del agente activo de la invención puede administrarse a un paciente por una variedad de vías diferentes y se puede dar en dosis que son seguras y proporcionan inhibición angiogénica en los sitios internos. La presente descripción proporciona métodos para tratar enfermedades de mamíferos caracterizadas por la angiogénesis no deseada e incontrolada administrando una composición que comprende uno o más agentes activos de la descripción. En la invención se proporcionan los usos de la rapamicina para inhibir o tratar la neovascularización coroidea (CNV) del ojo, como se define en las reivindicaciones.

La presente descripción es especialmente útil para tratar ciertas enfermedades neovasculares oculares tales como la degeneración macular, incluyendo la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) . La descripción es particularmente útil en el tratamiento o inhibición de la forma húmeda de AMD en donde los vasos sanguíneos crecen en una posición indeseable a partir de su ubicación normal en las coroides debajo de la retina. El derrame y hemorragia a partir de estos nuevos vasos sanguíneos resulta en la pérdida de visión y posiblemente ceguera. La descripción también proporciona métodos para inhibir la transición de la forma seca de AMD (en donde el epitelio pigmentario de la retina o RPE degenera y conduce a la muerte celular del fotorreceptor y la formación de depósitos amarillos debajo de la retina llamados drusas) a la forma húmeda de AMD. La descripción proporciona así además métodos para el tratamiento de la forma seca de la AMD.

Los compuestos que se contemplan para uso en la presente invención se administran al paciente para detener la progresión de la enfermedad y permitir las reducciones en, o la regresión de la neovascularización.

Como consecuencia, y en un primer aspecto, la invención proporciona composiciones de rapamicina, para inhibir la neovascularización en la retina de un humano o animal como se define en las reivindicaciones. En un segundo aspecto, la invención proporciona el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de rapamicina para la preparación de un medicamento para la inhibición o prevención de la neovascularización coroidea en un sujeto como se define en las reivindicaciones.

Las ventajas y características novedosas de la invención se expondrán en parte en la descripción, los ejemplos y figuras que siguen, y se pretenden... [Seguir leyendo]

1. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de la rapamicina y un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado para administración en el ojo o tejido ocular para la preparación de un medicamento para la inhibición o prevención de la neovascularización coroidea en un mamífero, en donde la neovascularización coroidea se produce en trastornos de la retina o subretinales de la degeneración macular relacionada con la edad, síndrome de presunta histoplasmosis ocular, degeneración miópica, estrías angioides o trauma ocular, y el medicamento es para que se administre por un modo de administración seleccionado del grupo que consiste de inyección intraocular, inyección subretinal, inyección subescleral, inyección intracoroidea , e inyección subconjuntival.

2. El uso de la reivindicación 1, en donde dicho mamífero es un humano.

3. El uso de la reivindicación 1, en donde dicho medicamento es adecuado para la administración intravítrea.

4. Una composición de rapamicina para su uso en la inhibición o la prevención de la neovascularización coroidea en un mamífero, dicha composición de rapamicina que comprende una cantidad eficaz de rapamicina y un portador farmacéuticamente aceptable adecuado para la administración en el ojo o tejido ocular, en donde la neovascularización coroidea se produce en trastornos de la retina o subretinales de la degeneración macular relacionada con la edad, síndrome de presunta histoplasmosis ocular, degeneración miópica, estrías angioides o trauma ocular, y el medicamento es para que se administre por un modo de administración seleccionado del grupo que consiste de inyección intraocular, inyección subretinal, inyección subescleral, inyección intracoroidea, e inyección subconjuntival.

5. La composición de rapamicina para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dicho mamífero es un humano.

6. La composición de rapamicina para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dicho medicamento es adecuado para la administración intravítrea.