Uso de rapamicina para el tratamiento o prevención de la degeneración macular asociada a la edad.

El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de rapamicina y un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado para administración al ojo o al tejido ocular para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE),

en donde el medicamento es administrado mediante un modo de administración seleccionado del grupo que consiste en inyección intraocular, inyección subretiniana, inyección subescleral, inyección intracoroidea, e inyección subconjuntival.

Uso de rapamicina para el tratamiento o prevención de la degeneración macular asociada a la edad.

Campo técnico

La presente descripción se refiere a composiciones y usos de las mismas para inhibir la angiogénesis no deseada, incluyendo la de los tejidos oculares. En particular, se proporcionan composiciones y usos de las mismas para el tratamiento de la neovasculatura coroidea (NVC) en las enfermedades oculares. Aunque la invención se refiere a la rapamicina (sirolimus) "y un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado para su administración al ojo o al tejido ocular para el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) mediante un modo de administración tal como se define en las reivindicaciones, la descripción" proporciona el uso de la familia de compuestos de "limus" incluyendo tacrollmus, para Inhibir la angiogénesis no deseada.

Antecedentes de la invención

La retina del ojo contiene los conos y bastones que detectan los colores. En el centro de la retina se encuentra la mácula lútea, que tiene aproximadamente de 1/3 a 1/2 cm de diámetro. La mácula proporciona la visión detallada, en particular en el centro (la fóvea), debido a que los conos tienen la densidad más alta. Los vasos sanguíneos, células ganglionares, la capa nuclear Interna y las células, y las capas plexlformes están desplazados todos hacia un lado (en lugar de reposar por encima de los conos), permitiendo de este modo a la luz un camino más directo a los conos.

Bajo la retina se encuentra la coroides, que comprende una colección de vasos sanguíneos incluidos dentro de un tejido fibroso, y el epitelio profundamente pigmentado, que se superpone a la capa de la coroides. Los vasos sanguíneos de la coroides proporcionan nutrición a la retina (en particular a sus células visuales).

Existe una variedad de trastornos de la retina, cuyo tratamiento actual no es óptimo. La retina puede desgarrarse, formar agujeros y separarse de la coroides subyacente.

La degeneración macular (DMAE) asociada a la edad es la principal causa de pérdida visual severa en los Estados Unidos para las personas mayores de 55. La DMAE se produce en forma ya sea atrófica o (menos comúnmente) exudativa. En la DMAE exudativa, los vasos sanguíneos crecen a partir de la coriocapilar a través de defectos en la membrana de Bruch, y en algunos casos el epitelio pigmentario de la retina subyacente (neovascularización coroidea o angiogénesis). La organización del exudado seroso o hemorrágico que escapan de estos vasos da como resultado la cicatrización fibrovascular de la región macular con degeneración concomitante de la neurorretina, desprendimiento y desgarro del epitelio pigmentario de la retina, hemorragia vitrea y pérdida permanente de la visión central. Este proceso es responsable de más del 80% de los casos de pérdida visual significativa en pacientes con DMAE.

Varios estudios han descrito recientemente el uso de la fotocoagulación con láser en el tratamiento de las lesiones neovasculares iniciales o recurrentes asociadas con la DMAE (Macular Photocoagulation Study Groups (1991) en Arch. Ophthal.109: 1220; Arch. Ophthal. 109: 1232; Arch Ophthal. 109: 1242). Desafortunadamente, los pacientes de DMAE con lesiones subfoveales sometidos a tratamiento con láser experimentaron una reducción más bien precipitada de la agudeza visual (media de 3 líneas) a los 3 meses de seguimiento. Por otra parte, a los dos años después del tratamiento los ojos tratados solo tenían una agudeza visual un poco mejor que sus homólogos no tratados (medias de 20/320 y 20/400, respectivamente). Otro inconveniente del procedimiento es que la visión después de la cirugía empeora inmediatamente.

Se ha demostrado que la neovascularización coroidea (NVC) es recalcitrante al tratamiento en la mayoría de los casos. El tratamiento con láser puede abolir la NVC y ayudar a preservar la visión en casos seleccionados que no impliquen el centro de la retina, pero esto se limita a solo 10% de los casos. No hay ningún otro tratamiento disponible para corregir la NVC. Desafortunadamente, incluso con la fotocoagulación con láser satisfactoria, la neovascularización se repite en aproximadamente 50-70% de los ojos (50% a lo largo de 3 años y >60% a los 5 años) (Macular Photocoaglation Study Group, Arch. Ophtalmol. 204: 694-701 (1986)). Además, muchos pacientes que desarrollan NVC no son buenos candidatos para la terapia con láser debido a que la NVC es demasiado grande para el tratamiento con láser, o no se puede determinar la localización de manera que el médico no puede enfocar con precisión el láser. Por lo tanto, hasta la presente invención, ha habido una necesidad durante mucho tiempo de métodos que prevengan o inhiban significativamente la neovascularización coroidea.

Además de la DMAE, la neovascularización coroidea es causada por trastornos de la retina tales como: síndrome de presunta histoplasmosis ocular, degeneración miópica, estrías angioides y trauma ocular. El deterioro angiogénico asociado con la neovascularización retiniana e intravítrea se produce en una amplia gama de trastornos, incluyendo

retinopatía diabética, oclusiones venosas, retinopatia de células falciformes, retinopatia del prematuro, desprendimiento de retina, isquemia ocular y trauma.

El documento US2002/0123505 A1 describe un dispositivo médico que contiene un análogo de rapamicina. El dispositivo médico comprende una estructura de soporte que tiene un recubrimiento que contiene una sustancia terapéutica.

Los compuestos poseen propiedades antiangiogénicas y se pueden utilizar, entre otras cosas, para el tratamiento de la degeneración macular senil.

Descripción de la invención

La presente descripción proporciona composiciones y usos que son eficaces en la inhibición de la angiogénesis no deseada, específicamente de la neovascularización coroidea (NVC) que está asociada con las enfermedades oculares tales como la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) y el síndrome de histoplasmosis. Las composiciones de la descripción para inhibir la angiogénesis comprenden agentes activos de la familia de compuestos "limus", que se unen a miembros de la familia de inmunofilina de proteínas celulares, incluyendo ciclofilinas y proteínas de unión a FK506 (FKBP), para inhibir la angiogénesis en las membranas de la coroides. Los miembros de la familia de compuestos "limus" incluyen sirolimus (rapamicina) y su análogo soluble en agua SDZ- RAD, tacrolimus, everolimus, pimecrolimus, CCI-779 (Wyeth), AP23841 (Ariad), y ABT-578 (Abbott Laboratories) así como análogos y derivados de los mismos.

Se puede administrar una cantidad terapéutica de los agentes activos de la descripción a un paciente por medio de una variedad de rutas diferentes y se puede administrar en dosis que son seguras y proporcionan inhibición angiogénica en sitios internos. La presente descripción proporciona de este modo el tratamiento de enfermedades de mamíferos caracterizadas por angiogénesis no deseada e incontrolada mediante la administración de una composición que comprende uno o más agentes activos de la descripción. En un aspecto particular de la descripción, se proporcionan métodos para inhibir o tratar la neovascularización coroidea (NVC) del ojo.

Por lo tanto, la presente invención es especialmente útil para el tratamiento de ciertas enfermedades neovasculares oculares seleccionadas entre la degeneración macular, que es la degeneración macular asociada a la edad (DMAE). La invención es particularmente útil en el tratamiento o la inhibición de la forma húmeda de DMAE en donde los vasos sanguíneos crecen desde su ubicación normal en la coroides a una posición indeseable debajo de la retina. El derrame y sangrado de estos nuevos vasos sanguíneos da como resultado la pérdida de visión y posiblemente ceguera. La invención proporciona también la inhibición de la transición de la forma seca de la DMAE (en donde el epitelio pigmentario de la retina o EPR degenera y conduce a la muerte de las células fotorreceptoras y la formación de depósitos de color amarillos denominados drusen debajo de la retina) a la forma húmeda de la DMAE. La invención por lo tanto proporciona también el tratamiento de la forma seca de la DMAE.

Los compuestos que se contemplan para uso en la presente invención se administran al paciente para detener la progresión de la enfermedad y permitir las reducciones en, o la regresión de, la neovascularización. Otras enfermedades que se pueden tratar utilizando la presente descripción incluyen la retinopatía diabética, el glaucoma neovasculary la fibroplasia retrolental.

Por consiguiente, y en un primer aspecto, la descripción proporciona compuestos, composiciones,... [Seguir leyendo]

1. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de rapamicina y un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado para administración al ojo o al tejido ocular para la preparación de un medicamento para el tratamiento de

la degeneración macular asociada a la edad (DMAE), en donde el medicamento es administrado mediante un modo de administración seleccionado del grupo que consiste en inyección intraocular, inyección subretiniana, inyección subescleral, inyección intracoroidea, e inyección subconjuntival.

2. Una composición de rapamicina para su uso en el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad 10 (DMAE), comprendiendo dicha composición de rapamicina una cantidad eficaz de rapamicina y un vehículo

farmacéuticamente aceptable adecuado para administración al ojo o al tejido ocular, en donde la composición se administra mediante un modo de administración seleccionado del grupo que consiste en inyección intraocular, inyección subretiniana, inyección subescleral, inyección intracoroidea, e inyección subconjuntival.