(R)-N-metilnaltrexona, procesos para su síntesis y su uso farmacéutico.

Un compuesto de la fórmula: **Fórmula**

en donde R es isobutirilo y X- es un contraión,

en donde el compuesto está en la configuración (R) con respecto al nitrógeno.

(R) -N-metilnaltrexona, procesos para su síntesis y su uso farmacéutico.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se relaciona con la síntesis estereoselectiva de (R) -N-metilnaltrexona (R-MNTX) y los intermediarios de esta, y la síntesis estereoselectiva de tales intermediarios.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La metilnaltrexona (MNTX) es un derivado cuaternario del antagonista opioide puro, naltrexona. Existe como una sal. Los nombres usados para la sal de bromuro de MNTX en la literatura incluyen: bromuro de metilnaltrexona; bromuro de N-Metilnaltrexona; metobromuro de naltrexona; metil bromuro de naltrexona; MRZ 2663BR. La MNTX se reportó primero a mediados de los años 70 por Goldberg y col. como se describe en la patente de Estados Unidos núm. 4, 176, 186. Se cree que la adición del grupo metilo al anillo de nitrógeno forma un compuesto cargado con mayor polaridad y menor liposolubilidad que la naltrexona. Esta característica de MNTX evita que cruce la barrera hematoencefálica en humanos. Como consecuencia, MNTX ejerce sus efectos en la periferia en lugar de en el sistema nervioso central, con la ventaja de que no contrarresta los efectos analgésicos de los opioides en el sistema nervioso central.

La MNTX es una molécula quiral y el nitrógeno cuaternario puede estar en la configuración R o S. (Ver la Figura 1.) Se desconoce si los diferentes estereoisómeros de MNTX exhiben diferentes propiedades biológicas y químicas. Todas las funciones informadas de MNTX descritas en la literatura indican que MNTX es un antagonista opioide periférico. Algunas de estas funciones antagonistas se describen en las patentes de Estados Unidos 4, 176, 186, 4, 719, 215, 4, 861, 781, 5, 102, 887, 5, 972, 954, 6, 274, 591, 6, 559, 158, y 6, 608, 075, y en las solicitudes de patente de Estados Unidos con núms. de serie 10/163, 482 (2003/0022909A1) , 10/821, 811 (20040266806) , 10/821, 813 (20040259899) y 10/821, 809 (20050004155) . Estos usos incluyen la reducción de los efectos secundarios de los opioides sin reducir el efecto analgésico de los opioides. Estos efectos secundarios incluyen náuseas, emesis, disforia, prurito, retención urinaria, hipomotilidad intestinal, estreñimiento, hipomotilidad gástrica, vaciado gástrico retrasado y supresión inmune. La materia describe que MNTX no sólo reduce los efectos secundarios derivados del tratamiento analgésico opioide sino que además reduce los efectos secundarios mediados por los opioides endógenos solos o junto con el tratamiento con opioides exógenos. Estos efectos secundarios incluyen la inhibición de la motilidad gastrointestinal, disfunción gastrointestinal postoperatoria, estreñimiento idiopático y otras de estas afecciones que incluyen, pero sin limitarse a, las mencionadas anteriormente. Sin embargo, no está claro a partir de la materia si la MNTX usada en estos estudios era una mezcla de los estereoisómeros R y S o un solo estereoisómero.

La técnica sugiere que estereoisómeros aislados de un compuesto a veces pueden tener propiedades físicas y funcionales opuestas, aunque es impredecible si esto sucede en alguna circunstancia particular. El dextrometoríano es un supresor de la tos, mientras que su enantiómero, levometoríano, es un potente narcótico. El R, R-metilfenidato es un fármaco para tratar el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) , mientras que su enantiómero, S, S-metilfenidato es un antidepresivo. La S-fluoxetina es activo contra la migraña, mientras que su enantiómero, R-fluoxetina se usa para tratar la depresión. El enantiómero S del citalopram es el isómero terapéuticamente activo para el tratamiento de la depresión. El enantiómero R es inactivo. El enantiómero S del omeprazol es más potente para el tratamiento de la acidez que el enantiómero R.

Bianchetti y col., 1983 Life Science 33 (Sup I) :415-418 estudiaron tres pares de diastereoisómeros de antagonistas narcóticos cuaternarios y sus aminas terciarias precursoras, levaloríano, nalorfina, y naloxona, para observar de qué modo afectaba la configuración alrededor del nitrógeno quiral a la actividad in vitro e in vivo. Se encontró que la actividad varió considerablemente en dependencia de cómo se prepararon los derivados cuaternarios. En cada serie, sólo el diastereómero obtenido por metilación de la amina terciaria N-alilo-sustituida (referida como "diastereómero N-metilo") fue potente en el desplazamiento de la 3H-naltrexona de las membranas de cerebro de ratas, y actuó como un antagonista de la morfina en el íleon de conejillo de indias. Por el contrario, los diastereoisómeros obtenidos por la reacción de las aminas terciarias N-metilo-sustituidas con haluro de alilo (referido como "diastereoisómeros N-alilo") no desplazó la 3H-naltrexona y tuvo actividad antagonista insignificante y ligera acción agonista en el íleon de conejillo de indias. Los hallazgos in vivo generalmente fueron consistentes con los in vitro. Así sólo los "diastereoisómeros N-metilo" pero no los "N-alilo" inhibieron el estreñimiento inducido por la morfina en ratas y se comportaron como antagonistas. El autor declaró que los materiales preparados parecían ser puros por análisis de resonancia magnética nuclear 1H y 13C (NMR) , pero estos métodos no son exactos. El autor cita una referencia de la literatura para la asignación de la configuración R al "diastereómero N-metilo" de nalorfina. No se propone asignación para los diastereoisómeros levaloríano y naloxona. Sería aventurado extrapolar la configuración para estos diastereoisómeros (R.J. Kobylecki y col., J. Med. Chem. 25, 1278-1280, 1982) . La patente de Estados Unidos núm. 4.176.186 de Goldberg y col., y más recientemente el documento WO 2004/043964 A2 de Cantrell y col. describen un protocolo para la síntesis de MNTX. Ambos describen una síntesis de MNTX por cuaternización de un alcaloide morfinano terciario N-sustituido con un agente de metilación. Tanto Goldberg y col. y Cantrell y col. guardan silencio con respecto a cómo se produjo el (os) estereoisómero (s) por la síntesis. Los autores se mantuvieron cautelosamente en silencio sobre la estereoquímica porque la estereoquímica no se pudo determinar en base a la materia anterior. La cadena lateral ciclopropilmetilo en la naltrexona es diferente de las cadenas laterales de la materia anterior y puede haber afectado el resultado estereoquímico en la síntesis de MNTX, como puede con otros parámetros de la reacción tales como la temperatura y la presión. Basado en el método de síntesis descrito en cada uno, se conoce si la MNTX que se produjo así era R, S o una mezcla de ambos.

Iorio Maria y col., European Journal of Medicinal Chemistr y , vol. 19, núm. 4, 1984, páginas 301-303 describe las propiedades como agonista/antagonista del narcótico de diastereoisómeros cuaternarios derivados de oximorfona y naloxona.

Funke Carel W y col., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2, 1986, páginas 735-738 describe estudios de resonancia nuclear de protones y 13C de sales cuaternarias de naloxona y oximorfona.

Kobylecki RJ, Journal of Medicinal Chemistr y , American Chemical Society, vol. 25, núm. 11, 1982, páginas 12781280 describe N-metilnalorfina y considera el efecto de los sustituyentes de nitrógeno ecuatoriales y axiales en el antagonismo opioide.

Ambos Yuan Chun-su, Journal of Supportive Oncology, vol. 2, núm. 2, marzo 2004 (2004-03) , páginas 111-117 y De Ponti, Current Opinion in Investigational Drugs, vol. 3, núm. 4, abril 2002, páginas 614-620 describen la metilnaltrexona y sus propiedades antagonistas opioides.

La S-MNTX en forma pura, y un método de hacer la S-MNTX puro no se han descrito en la literatura. Los investigadores habrían sido incapaces de caracterizar y distinguir definitivamente el (los) estereoisómero (s) obtenido por la síntesis de Goldberg y col. o Cantrell y col. en ausencia de S-MNTX pura como un estándar.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La S-MNTX se ha producido ahora con alta pureza lo que permite la caracterización de su tiempo de retención relativo en cromatografía contra el de R-MNTX. Se ha encontrado que la S-MNTX pura tiene actividad diferente de la actividad de MNTX informada en la literatura. Esto pone de relieve la necesidad de métodos de fabricación y purificación de R-MNTX de alta pureza.

La presente invención proporciona intermediarios de R-MNTX, métodos para la fabricación de los mismos, y nuevos métodos para hacer R-MNTX prácticamente puro.

La invención proporciona rutas sintéticas para la síntesis estereoselectiva de R-MNTX, R-MNTX prácticamente pura y cristales de R-MNTX prácticamente pura.

El método de la invención proporciona MNTX en la configuración R con respecto al nitrógeno presente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula:

en donde R es isobutirilo y X-es un contraión, en donde el compuesto está en la configuración (R) con respecto al nitrógeno.

2. Un método para la síntesis estereoselectiva de una sal de (R) -N-metilnaltrexona que comprende:

(a) metilar un compuesto de la fórmula:

en donde R es isobutirilo con un agente de metilación para producir un compuesto de la fórmula:

en donde R es isobutirilo y X-es un contraión, en donde el compuesto está en la configuración (R) con respecto al nitrógeno; y,

(b) eliminar R para producir la sal de (R) -N-metilnaltrexona.

3. El método de la reivindicación 2, en donde el agente de metilación comprende un grupo metilo susceptible al ataque nucleofílico, y un grupo saliente, preferentemente el agente de metilación se selecciona del grupo que consiste de haluro de metilo, sulfato de dimetilo, nitrato de metilo y sulfonato de metilo.

4. El método de la reivindicación 2, en donde X-es un haluro.

5. El método de la reivindicación 2, en donde la etapa (b) comprende la hidrólisis con ácido bromhídrico para eliminar el grupo R para producir la sal de bromuro/yoduro de R-MNTX, y el método adicionalmente comprende pasar la sal de bromuro / yoduro de R-MNTX a través de un intercambio aniónico (la forma de bromuro) para producir la sal de bromuro de R-MNTX.

6. Un método para la síntesis estereoselectiva de un compuesto de la fórmula:

en donde R es isobutirilo y X-es un contraión, en donde el compuesto está en la configuración (R) con respecto al nitrógeno, que comprende metilar un compuesto de la fórmula:

en donde R es isobutirilo.