Pterostilbeno (pter) para uso en la prevención y/o tratamiento de enfermedades, daños o lesiones cutáneas.

PTER, 3,5-dimetoxi-4'-hidroxi-trans-resveratrol opcionalmente en combinación con QUER,

3,3,,4' 5,6-pentahidroxi flavona, o cualquier sal aceptable de los mismos, para usar en la prevención y/o tratamiento de enfermedades, da-ños o lesiones cutáneas mediante administración tópica.

Pterostilbeno (PTER) para uso en la prevención y/o tratamiento de enfermedades, daños o lesiones cutáneas

Campo de la invención La presente invención puede entrar dentro del campo técnico farmacéutico.

Estado de la técnica Una elevada ingesta de frutas y hortalizas se asocia con un estilo de vida saludable. Esta asociación se debe a la presencia en los alimentos de antioxidantes naturales, principalmente compuestos polifenólicos. Uno de los polifenoles que ha levantado más interés en la comunidad científica es el resveratrol (3, 4', 5-trihidroxi-trans-estilbeno; RESV) , un pequeño polifenol presente en cantidades significativas en el vino, al que se le han atribuido posibles efectos beneficiosos en diferentes enfermedades crónicas (especialmente cáncer, enfermedad cardiovascular, diabetes de tipo II y enfermedades neurodegenerativas) . Las propiedades anticancerosas del RESV fueron propuestas por primera vez por Jang et al. (Jang M, Cai L, Udeani GO, Slowing KV, Thomas CF, Beecher CW, Fong HH, Farnsworth NR, Kinghorn AD, Mehta RG, Moon RC, Pezzuto JM. (1997) Science 275 (5297) :218-20) , con efectos sobre las tres etapas del desarrollo del cáncer (inicio, estimulación y progresión) . Los efectos anticancerosos del RESV están muy

limitados por su baja biodisponibilidad (Asensi M, Medina I, Ortega A, Carretero J, Bano MC, Obrador E, Estrela JM. (2002) Free adic Biol Metal. 33 (3) : 387-98) . Debido a este inconveniente, se analizaron algunos otros polifenoles con mejor biodisponibilidad para el tratamiento del cáncer. Se ha demostrado que la combinación de PTER (3, 5dimetoxi-4 '-hidroxi-trans-resveratrol, PTER, un derivado del RESV) y QUER (3, 3', 4 ', 5, 6-pentahidroxiflavona; QUER) , dos pequeños polifenoles naturales que tienen la fórmula siguiente

PTER

QUER

era eficaz para inhibir el crecimiento metastático de un melanoma maligno altamente agresivo (Ferrer P, Asensi M, Segarra R, Ortega A, Benlloch M, Obrador E, Varea MT, Asensio G, Jorda L, Estrela JM. (2005) Neoplasia. 7 (1) :3747) . Además, la asociación de PTER y QUER, al potenciar los efectos antitumorales de la quimioterapia más radioterapia, facilita la eliminación de cáncer colorrectal humano resistente xenoinjertado en ratones inmunodeficientes (Priego S, Feddi F, Ferrer P, Mena S, Benlloch M, Ortega A, Carretero J, Obrador E, Asensi M, Estrela JM. (2008) Mol Cancer Ther. 7 (10) : 3330-42) . PTER y QUER se administraron por vía intravenosa y/u oral.

En recientes estudios epidemiológicos se ha demostrado que más del 90% de todos los cánceres de piel se deben a una exposición excesiva al sol, especialmente ultravioleta B (UVB) . La incidencia de estos cánceres, tanto de tipo 45 melanoma como no melanoma, está creciendo de un modo espectacular (las muertes por cáncer de piel se han duplicado en los últimos 20 años) .

Por consiguiente, hace mucho que en la técnica existe la necesidad de composiciones capaces de prevenir y/o tratar enfermedades (incluyendo el cáncer de piel) , lesiones o daños cutáneos causados por la prolongación excesiva a la 50 radiación, en particular a UVB (rayos ultravioleta B) .

No obstante, las enfermedades, lesiones o daños cutáneos se pueden deber, no solo a la exposición a la radiación, sino también a otros factores como factores inmunológicos. La mayoría de las enfermedades, lesiones o daños cutáneos comparten la presencia de procesos inflamatorios asociados con patologías cutáneas. Además, la exposición de la piel a la radiación o a procesos inflamatorios en la piel asociados con dicha exposición a la radiación o con otras causas, como enfermedades cutáneas autoinmunitarias o enfermedades cutáneas alérgicas, tales como psoriasis, dermatitis de contacto alérgica o dermatitis atópica, también comparte un incremento del estrés oxidativo de la piel, mediante la producción de radicales de oxígeno y otras especies oxidativas como el óxido de nitrógeno (NO) de peroxinitrilo, a modo de ejemplo.

Las anomalías asociadas con inflamación comprenden un grupo grande y no relacionado de trastornos que subyacen a una vasta variedad de enfermedades humanas. No obstante, el objetivo de la presente invención no se centra en la prevención/tratamiento de la inflamación específicamente, sino en un grupo particularmente seleccionado de indicaciones, todas ellas relacionadas con la piel, que se tratan aplicando formulaciones tópicas, más particularmente las enfermedades cutáneas causadas por la exposición a la radiación. Además, el estado de la técnica ha divulgado fármacos administrados por vía oral que podrían ser útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, aunque estos fármacos administrados por vía oral nunca ejercerían sus potenciales efectos terapéuticos en un tejido diana lejano como la piel.

Se ha divulgado (Rubia Casagrande, Sandra R. Georgetti, Waldiceu A. Verri Jr., Daniel J. Dorta, Antônio C. dos Santos, Maria J. V. Fonseca_[2006]; J. Photochem Photobiol B: Biology 84: 21-27 y Alena Svobodová, Jitka Psotová, Daniela Walterová [2003]; Biomed. Papers 147 (2) : 137-145) que la QUER es eficaz en la prevención de efectos perjudiciales de la radiación UV sobre la piel. No obstante, el espectro de absorción de QUER muestra la mayoría de sus picos máximos a longitudes de onda en el intervalo de UVA (320-400 nm) , no en el intervalo de UVB (290-320 nm) , precisamente en el que el espectro de absorción de PTER tiene su área máxima.

En el estado de la técnica (documento WO01/43705 A2) , para el cuidado de la piel se usa una combinación de algunos miembros de la familia química del estilbeno, no específicamente PTER, con retinoides.

La presente invención da un nuevo paso hacia delante, hacia la solución de los problemas anteriores, desarrollando composiciones centradas en la prevención y/o en el tratamiento de enfermedades, lesiones o daños cutáneos, basadas en PTER, como compuesto activo principal y, más particularmente, en combinaciones de PTER y QUER. Además, la presente invención también se aplica a la piel de mamíferos (humanos) con una formulación, particularmente formulaciones de protección solar, loción para después del sol, antienvejecimiento, antiarrugas, formulaciones con fines fotoprotectores, antes de que pueda producirse ninguna enfermedad, daño o lesión cutánea.

Descripción de la invención La presente invención se refiere principalmente al uso de PTER, o cualquier sal aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con QUER, o cualquier sal aceptable del mismo, para la fabricación de composiciones farmacéuticas para prevenir y/o tratar enfermedades, daños o lesiones cutáneas. Los procedimientos terapéuticos de prevención y/o tratamiento de enfermedades, daños o lesiones cutáneas comprenden la administración de una cantidad eficaz de una composición que comprende PTER como compuesto activo, o cualquier sal aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con QUER, o cualquier sal aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite. La presente invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas, per se, que comprenden PTER como compuesto activo o cualquier sal aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con QUER, estando preferentemente en forma de formulaciones tópicas y, más preferentemente, en forma de liposomas, la invención también cubre el procedimiento de preparar dichas formulaciones liposómicas.

QUER se puede sustituir por cualquier otro polifenol, siempre que la combinación con PTER muestre un efecto sinérgico.

A efectos de la presente invención, los polifenoles son un grupo de sustancias químicas que pueden encontrarse en plantas, aunque no exclusivamente, y se caracterizan por la presencia de más de una unidad fenol o bloque componente por molécula. En general, los polifenoles se dividen en taninos hidrolizables (ésteres de ácido gálico de glucosa y otros azúcares) y fenilpropanoides, tales como ligninas, flavonoides y taninos condensados.

La acción de PTER y, opcionalmente, también su combinación con QUER, se ejercería de muchas formas:

a) como filtro de UV porque ambos polifenoles tienen estructuras químicas que permiten la absorción de la radiación. b) como secuestrantes de radicales libres de oxígeno de especies reactivas de oxígeno (ROS) producidos durante la irradiación y/o durante procesos inflamatorios. c) como agentes antiinflamatorios e inmunomoduladores.

En una realización preferida, las composiciones de la invención comprenden una combinación de los dos compuestos activos PTER y QUER, o cualquier sal aceptable de los mismos. Por tanto, los métodos de prevención y/o tratamiento comprenden la administración de una cantidad eficaz de una composición que... [Seguir leyendo]

1. PTER, 3, 5-dimetoxi-4'-hidroxi-trans-resveratrol opcionalmente en combinación con QUER, 3, 3, , 4' 5, 6-pentahidroxi flavona, o cualquier sal aceptable de los mismos, para usar en la prevención y/o tratamiento de enfermedades, daños o lesiones cutáneas mediante administración tópica.

2. PTER, opcionalmente en combinación con QUER, o cualquier sal aceptable del mismo, para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en la prevención y/o tratamiento del cáncer de piel.

3. PTER en combinación con QUER, o cualquier sal aceptable del mismo, para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en la prevención y/o tratamiento de enfermedades, daños o lesiones cutáneas.

4. PTER en combinación con QUER, o cualquier sal aceptable del mismo, para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en la prevención y/o tratamiento del cáncer de piel.

5. PTER en combinación con QUER, o cualquier sal aceptable del mismo, para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en la prevención y/o tratamiento de enfermedades cutáneas provocadas por la exposición a la radiación.

6. PTER en combinación con QUER, o cualquier sal aceptable del mismo, para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en la prevención y/o tratamiento de la dermatosis, preferentemente la psoriasis.

7. Composición farmacéutica que comprende PTER, opcionalmente en combinación con QUER, para administración tópica.

8. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en la que PTER se formula en combinación con QUER.

9. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, formulada en forma de crema de protección solar o crema para después del sol.

10. Composición farmacéutica que comprende PTER, de acuerdo con la reivindicación 7, formulada en forma de liposomas.

11. Procedimiento para fabricar formulaciones liposómicas, que comprende:

a) Disolver el compuesto activo PTER, o cualquier sal aceptable del mismo, y lecitina en un disolvente orgánico. b) Evaporar el disolvente. c) Añadir tampón PBS. d) Recoger y someter a ultrasonidos los liposomas formados. e) Diluir en una proporción 1:1 con un estabilizante de emulsión, preferentemente un carbómero y, más preferentemente, Carbopol f) Opcionalmente, añadir un conservante, preferentemente Phenonip

12. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que QUER, o cualquier sal aceptable del mismo, también se disuelve en la etapa (a) .

FIGURA 18

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

La lista de referencias citadas por el solicitante es, únicamente, para conveniencia del lector. No forma parte del documento de patente europea. Si bien se ha tenido gran cuidado al compilar las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones y la OEP declina toda responsabilidad a este respecto.

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