Promotores de la apoptosis.

Un compuesto que tiene la fórmula (I),

o una sal terapéuticamente aceptable del mismo,

en la que

A1 es A2, A3 o A4;

A2 es alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5 o alquinilo C2-C5, estando cada uno de los mismos sustituido con R1; A3 es OL1R1, OL1OR2, NHL1R1 o NHL1NHSO2R2, en los que L1 es alquileno C1-C4 o alquenileno C3-C4; A4 es NHC(O)R1, C(O)NHR1, NHSO2R1 o NHSO2L2R1, en los que L2 es alquileno C1-C3 o alquenileno C2-C3; R1 es R2 o R3;

R2 es fenilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R2A, en el que R2A es cicloalcano; R3 es heteroarilo que está sin condensar o condensado con benceno;

B1 es fenilo sustituido con un F;

C1 es C2; C2 es C(O)OH;

donde R2 y R3 están independientemente sin sustituir o sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco de R17, OR17, 15 SR17, S(O)R17SO2R17, C(O)R17, CO(O)R17, OC(O)R17, OC(O)OR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR17, C(O)NHSO2R17, C(O)NR17, NHSO2R17 N(SO2R17)2, SO2NH2, SO2NHR17, SO2N(R17)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR17, C(N)N(R17)2, N≥NR17, CNOH, CNOCH3, OH, (O), N3, NO2, CF3, CF2CF3, CF2CI, SO2CF3, SO2CF2CF3, SO2CF2CI, NHSO2CF3, NHSO2CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I sin sustituir o sustituidos, donde R17 es R18, R19, R20 o R21;

R18 es fenilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R18A, donde R18A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;

R19 es heteroarilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R19A, donde R19A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;

R20 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, estando cada uno de los mismos sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R20A, donde R20A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;

R21 es alquilo, alquenilo o alquinilo, estando cada uno de los mismos sin sustituir o sustituido con uno o dos de alquilo, alquenilo, alquinilo, R22, OR22, NHR22, SR22, S(O)R22 o SO2R22 seleccionados independientemente;

R22 es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, estando cada uno de los mismos sin condensar, o condensado con benceno, heteroareno o R22A, donde R22A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;

en el que los restos cíclicos representados por R18, R18A, R19, R19A, R20, R20A, R22 y R22A están independientemente sin sustituir o sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco de R23, OR21, NHR23, N (R23)2, SR23, S(O)R23 o SO2R23, CF3, CF2CF3, OH, NH2, NHCH3, N(CH3)2, N3, NO2, CF3, CF2CF3, NHSO2CF3, NHSO2CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;

R23 es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo o R24;

R24 es alquilo, alquenilo o alquinilo, estando cada uno de los mismos sin sustituir o sustituido con fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo.

Promotores de la apoptosis

Campo de la invención Esta invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad de la proteína anti-apoptótica Mcl-1, a composiciones que contienen los compuestos y a dichos compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades durante las cuales se expresa la proteína Mcl-1.

Antecedentes de la invención La proteína Mcl-1 está asociada con varias enfermedades. Por lo tanto, en las técnicas terapéuticas existe la necesidad de compuestos que se unan a e inhiban la actividad de la proteína Mcl-1. Los documentos US 2002/055631, US2002/086887 y WO 02/24636 describen todos derivados de 4'-fluoro (1, 1'-bifenil) -4-il carbonil bencenosulfonamida como inhibidores de BCL-X1 útiles para promover la apoptosis.

Sumario de la invención Una realización de esta invención, por lo tanto, se refiere a compuestos que se unen a e inhiben la actividad de la proteína Mcl-1, teniendo los compuestos la fórmula (I) ,

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que A1 es A2, A3 o A4; A2 es alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5-alquenilo o alquinilo C2-C5, estando cada uno de los mismos sustituido con R1; A3 es OL1R1, NHL1R1, OL1OR2 o NBL1NHSO2R2, en el que L1 es alquileno C1-C4 o alquenileno C3-C4; A4 es NHC (O) R1, C (O) NHR1, NHSO2R1 o NHSO2L2R1 en el que es alquileno C1-C3 o alquenileno C2-C3; R1 es R2 o R3; R2 es fenilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R2A, en el que R2A es cicloalcano; R3 es heteroarilo que está sin condensar o condensado con benceno; B1 es fenilo sustituido con un F; C1 es C2; C2 es C (O) OH; en el queR2 y R3 son independientemente sin sustituir o sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco de R17, OR17, SR17, S (O) R17, SO2R17 , C (O) R17, CO (O) R17, OC (O) R17, OC (O) OR17, NH2, NHR17, N (R17) 2, NHC (O) R17, C (O) NH2, C (O) NHR17, C (O) N (R17) 2, C (O) NHOH, C (O) NHOR17, C (O) NHSO2R17, C (O) NR17, NHSO2R17, N (SO2R17) 2, SO2NH2, SO2NHR17, SO2N (R17) 2, C (O) H, C (O) OH, C (N) NH2, C (N) NHR17, C (N) N (R17) 2, N=NR17, CNOH, CNOCH3, OH, (O) , N3, NO2, CF3, CF2CF3, CF2CI, SO2CF3, SO2CF2CF3, SO2CF2CI, NHSO2CF3, NHSO2CF2CF3 OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente, en los que R17 es R18, R19, R20 o R21; R18 es fenilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R18A, en el que R18A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;

R19

es heteroarilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R19A, en el que R19A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;

R20

es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, estando cada uno de los mismos sin R20A

condensar o condensado con benceno, heteroareno o R20A, en el quees cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R21 es alquilo, alquenilo o alquinilo, estando cada uno de los mismos sin sustituir o sustituido con uno o dos de alquilo, alquenilo, alquinilo, R22, OR22, NHR22, SR22, S (O) R22 o SO2R22 seleccionados independientemente; R22 es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, estando cada uno de los mismos sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R22A, en el que R22A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; donde los restos cíclicos representados por R18, R18A, R19, R19A, R20, R20A, R22 y R22A están independientemente sin sustituir o sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco de R23, OR23, NHR23, N (R23) 2, SR23, S (O) R23 o SO2R23, CF3, CF2CF3, OH, NH2, NHCH3, N (CH3) 2, N3, NO2, CF3, CF2CF3, NHSO2CF3, NHSO2CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R23 es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo o R24;

En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I) , y sales, profármacos, sales de profármacos y metabolitos terapéuticamente aceptables, en la que A1 es A2, A3 o A4; A2 es alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5 o alquinilo C2-C5, cada uno de los mismos está sustituido con R1 y adicionalmente, sin sustituir o sustituido con uno o dos de OH; A3 es OR1, NHR1, SR1, SO2R1, C (O) R1, L1OR1, L1NHR1, L1SR1, L1SO2R1, L1C (O) R1, OL1R1, NHL1R1, SL1R1, SO2L1R1 o C (O) L1R1, donde L1 es alquileno C1-C3 o alquenileno C3-C4; A4 es OC (O) R1, C (O) OR1, NHC (O) R1, C (O) NHR1, NHSO2R1, SO2NHR1, L2OC (O) R1, L2C (O) OR1, L2NHC (O) R1, L2C (O) NHR1, L2NHSO2R1, L2SO2NHR1, OC (O) L2R1, C (O) OL2R1, NHC (O) L2R1, C (O) NHL2R1, NHSO2L2R1 o SO2NHL2R1, donde L2 es alquileno C1-C3 o alquenileno C2-C3; R1 es R2, OR2, NHR2, SR2, SO2R2, NHSO2R2, SO2NHR21R3, OR3, NHR3 SR3, SO2R3, NHSO2R3, SO2NHR3 o R4; R2 es fenilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R2A, en el que R2A es cicloalcano; R3 es heteroarilo que está sin condensar o condensado con benceno o heteroareno; R4 es cicloalquilo condensado con benceno; B1 es fenilo sustituido con F; C1 es C (O) OH; en el que los restos cíclicos representados por R2, R2A y R3 están independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o dos de R17, OR17, SR17, SO2R17, NH2, NHR17, N (R17) 2, NHC (O) R17, NHSO2R17, N (SO2R17) 2, C (O) OH, N=NR17, OH, (O) , NO2, CF3, NHSO2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente, donde R17 es R18, R19, R20 o R21, R18 es fenilo o naftilo; R19 es heteroarilo que está sin condensar o condensado con benceno; R20 es cicloalquilo o heterocicloalquilo; R21 es alquilo o alquenilo, estando cada uno de los mismos sin sustituir o sustituido con uno o dos de alquilo, R22, OR22, SR22 seleccionados independientemente; R22 es fenilo, heteroarilo o cicloalquilo, estando cada uno de los mismos sin condensar o condensado con heteroareno; donde los restos cíclicos representados por R18, R19, R20 y R22 están independientemente sin sustituir o sustituidos con uno, dos, tres o cuatro de R23, OR23, N (R23) 2, SR23, OH o CF3; R23 es fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o R24 seleccionados independientemente; R24 es alquilo o alquenilo, estando cada uno de los mismos sin sustituir o sustituido con fenilo o cicloalquilo.

Otro aspecto más de la presente divulgación se refiere a compuestos que tienen formula (I) y sales, profármacos, sales de profármacos y metabolitos terapéuticamente aceptables, donde A1 es A2, A3, o A4; A2 es alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5 o alquinilo C2-C5, estando cada uno de los mismos sustituido con R1 y adicionalmente, sin sustituir o sustituido con uno o dos de OH; A3 es OR1, NHR1, OL1R1 o NHL1R1, donde L1 alquileno C1-C4 o alquenileno C3-C4; A4 es NHC (O) R1, C (O) NHR1, NHSO2R1, SO2NHR1, L2NHC (O) R1, L2C (O) NHR1, L2NHSO2R1, L2SO2NHR1, NHC (O) L2R1, C (O) NHL2R1, NHSO2L2R1 o SO2NHL2R1, donde L2 es alquileno C1-C3 o alquenileno C2-C3; R1 es R2, OR2, NHR2, SR2, SO2R2, NHSO2R2, SO2NHR2, R3, OR3, NHR3 SR3, SO2R3, NHSO2R3, SO2NHR3 o R4; R2 es fenilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R2A, donde R2A es cicloalcano; R3 es heteroarilo que está sin condensar o condensado con benceno o heteroareno; R4 es cicloalquilo condensado con benceno; B1 es fenilo sustituido con F; C1 es C (O) OH;

Donde los restos cíclicos representados por R2, R2A y R3 están independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o dos de R17, OR17, SR17, SO2R17, NH2, NHR17, N (R17) 2, NHC (O) R17, NHSO2R17, N (SO2R17) 2, C (O) OH, N=NR17 OH, (O) , NO2, CF3, NHSO2CF3 F, Cl, Br o I seleccionados independientemente, donde R17 es R18, R19, R20 o R21, R18 es fenilo o naftilo; R19 Es heteroarilo que está sin condensar o condensado con benceno; R20 Es cicloalquilo o heterocicloalquilo; R21 es alquilo o alquenilo, estando cada uno de los mismos sin sustituir o sustituido con uno o dos de alquilo, R22, OR22, SR22 seleccionados independientemente; R22 es fenilo, heteroarilo o cicloalquilo, estando cada uno de los mismos sin condensar o condensado con heteroareno; donde los restos cíclicos representados por R18, R19, R20 y R22 están independientemente sin sustituir o sustituidos con uno, dos, tres o cuatro de R23, OR23, N (R23) 2, SR23, OH o CF3 seleccionados independientemente; R23 es fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o R24; R24 es alquilo o alquenilo, estando cada uno de los mismos sin sustituir o sustituido con fenilo o cicloalquilo.

En otro aspecto más, la presente divulgación se refiere a ácido 3- ( (E) -2- (1, 1'-bifenil) -3-iletenil) -4'-fluoro (1, 1'-bifenil) -4-carboxílico, ácido 3- (2- (1, 1'-bifenil) -3-iletil) -4'-fluoro (1, 1'-bifenil) -4-carboxílico, ácido 3- ( (E) -2- (1, 1'-bifenil) -2-iletenil) -4'-fluoro (1, 1'-bifenil) -4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3- ( (E) -2- (4- ( ( (4- (trifluorometil) fenil) sulfonil) amino)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula (I) ,

o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en la que A1 es A2, A3 o A4; A2 es alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5 o alquinilo C2-C5, estando cada uno de los mismos sustituido con R1; A3 es OL1R1, OL1OR2, NHL1R1 o NHL1NHSO2R2, en los que L1 es alquileno C1-C4 o alquenileno C3-C4; A4 es NHC (O) R1, C (O) NHR1, NHSO2R1 o NHSO2L2R1, en los que L2 es alquileno C1-C3 o alquenileno C2-C3; R1 es R2 o R3; R2 es fenilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R2A, en el que R2A es cicloalcano; R3 es heteroarilo que está sin condensar o condensado con benceno; B1 es fenilo sustituido con un F; C1 es C2; C2 es C (O) OH; donde R2 y R3 están independientemente sin sustituir o sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco de R17, OR17, SR17, S (O) R17SO2R17, C (O) R17, CO (O) R17, OC (O) R17, OC (O) OR17, NH2, NHR17, N (R17) 2, NHC (O) R17, C (O) NH2, C (O) NHR17, C (O) N (R17) 2, C (O) NHOH, C (O) NHOR17, C (O) NHSO2R17, C (O) NR17, NHSO2R17 N (SO2R17) 2, SO2NH2, SO2NHR17, SO2N (R17) 2, C (O) H, C (O) OH, C (N) NH2, C (N) NHR17, C (N) N (R17) 2, N=NR17, CNOH, CNOCH3, OH, (O) , N3, NO2, CF3, CF2CF3, CF2CI, SO2CF3, SO2CF2CF3, SO2CF2CI, NHSO2CF3, NHSO2CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I sin sustituir o sustituidos, donde R17 es R18, R19, R20 o R21; R18 es fenilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R18A, donde R18A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R19 es heteroarilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R19A, donde R19A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;

R20

es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, estando cada uno de los mismos sin R20A R20A

condensar o condensado con benceno, heteroareno o , donde es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R21 es alquilo, alquenilo o alquinilo, estando cada uno de los mismos sin sustituir o sustituido con uno o dos de alquilo, alquenilo, alquinilo, R22, OR22, NHR22, SR22, S (O) R22 o SO2R22 seleccionados independientemente; R22 es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, estando cada uno de los mismos sin condensar, o condensado con benceno, heteroareno o R22A, donde R22A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; en el que los restos cíclicos representados por R18, R18A, R19, R19A, R20, R20A, R22 y R22A están independientemente sin sustituir o sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco de R23, OR21, NHR23, N (R23) 2, SR23, S (O) R23 o SO2R23, CF3, CF2CF3, OH, NH2, NHCH3, N (CH3) 2, N3, NO2, CF3, CF2CF3, NHSO2CF3, NHSO2CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R23 es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo o R24; R24 es alquilo, alquenilo o alquinilo, estando cada uno de los mismos sin sustituir o sustituido con fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo.

2. Una composición para su uso para el tratamiento de cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer esofágico, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, neoplasias linfoides de origen de células T o células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer pulmonar no microcítico, cáncer de próstata, cáncer pulmonar microcítico y cáncer de bazo, comprendiendo dicha composición un excipiente y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso para el tratamiento de cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer esofágico, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, neoplasias linfoides de origen de células T o células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer pulmonar no microcítico, cáncer de próstata, cáncer pulmonar microcítico y cáncer de bazo en un paciente.