Prolongación del tiempo hasta la progresión de la enfermedad o supervivencia en pacientes de cáncer de ovario usando pertuzumab.

Pertuzumab para su uso en un método para prolongar el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (TTP) o lasupervivencia en un paciente con cáncer,

comprendiendo el método administrar pertuzumab al paciente en unacantidad que prolonga el TTP o la supervivencia en el paciente, donde el cáncer del paciente es cáncer de ovario.

Prolongación del tiempo hasta la progresión de la enfermedad o supervivencia en pacientes de cáncer de ovario usando pertuzumab

La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de Estados Unidos Nº de serie 60/655.277, presentada el 23 de febrero de 2005.

Campo de la invención La presente divulgación se refiere a la prolongación del tiempo hasta la progresión de la enfermedad o supervivencia en un paciente de cáncer, donde el cáncer del paciente presenta activación de HER, tratando al paciente con un inhibidor de dimerización de HER, tal como pertuzumab.

Antecedentes de la invención

Receptores de HER y anticuerpos contra los mismos La familia HER de receptores tirosina quinasa son mediadores importantes del crecimiento, diferenciación y supervivencia celular. La familia de receptores incluye cuatro miembros distintos incluyendo el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbB1, o HER1) , HER2 (ErbB2 o p185neu) , HER3 (ErbB3) y HER4 (ErbB4 o tyro2) .

AGFR, codificado por el gen erbB1, se ha implicado de forma causal en neoplasias humanos. En particular, la expresión aumentada de EGFR se ha observado en cáncer de mama, vejiga, pulmón, cabeza, cuello y estómago así

como glioblastomas. La expresión aumentada del receptor EGFR a menudo está asociada con una producción aumentada del ligando de EGFR, el factor de crecimiento transformante alfa (TGF-α) , por las mismas células tumorales provocando una activación del receptor por una vía estimuladora autocrina. Baselga y Mendelsohn Pharmac. Ther. 64:127-154 (1994) . Anticuerpos monoclonales dirigidos contra el EGFR o sus ligandos, TGF-α y EGF, se han evaluado como agentes terapéuticos en el tratamiento de dichas neoplasias. Véase, por ejemplo, Baselga y Mendelsohn., supra; Masui et al. Cancer Research 44:1002-1007 (1984) ; y Wu et al. J. Clin. Invest. 95:1897-1905 (1995) .

El segundo miembro de la familia HER, p185neu, se identificó originalmente como el producto del gen transformante de neuroblastomas de ratas tratadas químicamente. La forma activada del proto-oncogén neu resulta de una 35 mutación puntual (valina a ácido glutámico) en la región transmembrana de la proteína codificada. La amplificación del homólogo humano de neu se observa en cánceres de mama y ovario y se correlaciona con un mal pronóstico (Slamon et al., Science, 235:177-182 (1987) ; Slamon et al., Science, 244:707-712 (1989) ; y la patente de Estados Unidos Nº 4.968.603) . Hasta la fecha, no se ha informado de ninguna mutación puntual análoga a la presente en el proto-oncogén neu para tumores humanos. La sobreexpresión de HER2 (de forma frecuente pero no uniforme debido a amplificación génica) también se ha observado en otros carcinomas incluyendo carcinomas del estómago, endometrio, glándula salival, pulmón, riñón, colon, tiroides, páncreas y vejiga. Véase, entre otros, King et al., Science, 229:974 (1985) ; Yokota et al., Lancet: 1:765-767 (1986) ; Fukushige et al., Mol Cell Biol., 6:955-958 (1986) ; Guerin et al. Oncogene Res., 3:21-31 (1988) ; Cohen et al., Oncogene, 4:81-88 (1989) ; Yonemura et al., Cancer Res., 51:1034 (1991) ; Borst et al., Gynecol. Oncol., 38:364 (1990) ; Weiner et al., Cancer Res., 50:421-425 (1990) ;

Kern et al., Cancer Res., 50:5184 (1990) ; Park et al., Cancer Res., 49:6605 (1989) ; Zhau et al., Mol. Carcinog., 3:254-257 (1990) ; Aasland et al. Br. J. Cancer 57:358-363 (1988) ; Williams et al. Pathobiology 59:4652 (1991) ; y McCann et al., Cancer, 65:88-92 (1990) . HER2 puede sobre-expresarse en cáncer de próstata (Gu et al. Cancer Lett. 99:185-9 (1996) ; Ross et al. Hum. Pathol. 28:827-33 (1997) ; Ross et al. Cancer 79:2162-70 (1997) ; 7 Sadasivan et al. J. Urol. 150:126-31 (1993) ) .

Se han descrito anticuerpos dirigidos contra los productos proteicos p135neu de rata y HER2 humano.

Drebin y sus colegas han creado anticuerpos contra el producto génico neu de rata, p185neu. Véase, por ejemplo, Drebin et al., Cell 41:695-706 (1985) ; Myers et al., Meth. Enzym. 198:277-290 (1991) ; y el documento WO94/22478.

Drebin et al. Oncogene 2:273-277 (1988) informan de que mezclas de anticuerpos reactivos contra dos regiones distintas de p185neu provocan efectos antitumorales sinérgicos sobre células NIH-3T3 transformadas con neu implantadas en ratones desnudos. Véase también la patente de Estados Unidos Nº 5.824.311 expedida el 20 de octubre de 1998.

Hudziak et al., Mol. Cell. Biol. 9 (3) : 1165- 1172 (1989) describen la generación de un panel de anticuerpos contra HER2 que se caracterizaron usando la línea celular de tumor de mama humano SK-BR-3. La proliferación celular relativa de las células SK-BR-3 después de exposición a los anticuerpos se determinó por tinción con cristal violeta de las monocapas después de 72 horas. Usando este ensayo, se obtuvo una inhibición máxima con el anticuerpo llamado 4D5 que inhibía la proliferación celular en un 56 %. Otros anticuerpos en el panel reducían la proliferación 65 celular a un grado menor en este ensayo. Adicionalmente se descubrió que el anticuerpo 4D5 sensibilizaba líneas celulares de tumor de mama que sobre-expresaban HER2 a los efectos citotóxicos de TNF-α. Véase, también la patente de Estados Unidos Nº 5.677.171 expedida el 14 de octubre de 1997. Los anticuerpos contra HER2 analizados en Hudziak et al. se caracterizaron adicionalmente en Fendly et al. Cancer Research 50:1550-1558 (1990) ; Kotts et al. In Vitro 26 (3) :59A (1990) ; Sarup et al. Growth Regulation 1:72-82 (1991) ; Shepard et al. J. Clin. Immunol. 11 (3) :117-127 (1991) ; Kumar et al. Mol. Cell. Biol. 11 (2) :979-986 (1991) ; Lewis et al. Cancer Immunol.

Immunother. 37:255-263 (1993) ; Pietras et al. Oncogene 9:1829-1838 (1994) ; Vitetta et al. Cancer Research 54:5301-5309 (1994) ; Sliwkowski et al. J. Biol. Chem. 269 (20) :14661-14665 (1994) ; Scott et al. J. Biol. Chem. 266:14300-5 (1991) ; D'souza et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 91:7202-7206 (1994) ; Lewis et al. Cancer Research 56:1457-1465 (1996) ; y Schaefer et al. Oncogene 15:1385-1394 (1997) .

Una versión humanizada recombinante del anticuerpo murino contra HER2 4D5 (huMAb4D5-8, rhuMAb HER2, trastuzumab o HERCEPTIN®; patente de Estados Unidos Nº 5.821.337) es clínicamente activo en pacientes con cánceres de mama metastásico que sobreexpresan HER2 que han recibido terapia antineoplásica previa extensiva (Baselga et al., J. Clin. Oncol. 14:737-744 (1996) ) . Trastuzumab recibió la aprobación para su comercialización de la Food and Drug Administration el 25 de septiembre de 1998 para el tratamiento de pacientes con cáncer mama metastásico cuyos tumores sobreexpresan la proteína HER2.

Otros anticuerpos contra HER2 con diversas propiedades se han descrito en Tagliabue et al. Int. J. Cancer 47:933937 (1991) ; McKenzie et al. Oncogene 4:543-548 (1989) ; Maier et al. Cancer Res. 51:5361-5369 (1991) ; Bacus et al. Molecular Carcinogenesis 3:350-362 (1990) ; Stancovski et al. PNAS (USA) 88:8691-8695 (1991) ; Bacus et al. Cancer Research 52:2580-2589 (1992) ; Xu et al. Int. J. Cancer 53:401-408 (1993) ; documento WO94/00136; Kasprzyk et al. Cancer Research 52:2771-2776 (1992) ; Hancock et al. Cancer Res. 51:4575-4580 (1991) ; Shawver et al. Cancer Res. 54:1367-1373 (1994) ; Arteaga et al. Cancer Res. 54:3758-3765 (1994) ; Harwerth et al. J. Biol. Chem. 267:15160-15167 (1992) ; patente de Estados Unidos Nº 5.783.186; y Klapper et al. Oncogene 14:2099-2109 (1997) .

La exploración de homología ha provocado la identificación de otros dos miembros de la familia de receptores de HER; HER3 (patentes de Estados Unidos Nº 5.183.884 y 5.480.968 así como Kraus et al. PNAS (USA) 86:91939197 (1989) ) y HER4 (solicitud de patente EP Nº 599.274; Plowman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:1746-1750 (1993) ; y Plowman et al., Nature, 366:473-475 (1993) ) . Estos dos receptores presentan expresión aumentada en al menos algunas líneas celulares de cáncer de mama.

Los receptores de HER se hallan generalmente en diversas combinaciones en células y se cree que la heterodimerización aumenta la diversidad de las respuestas celulares a varios de ligandos HER (Earp et al. Breast Cancer Research and Treatment 35:115-132 (1995) ) . EGFR se une por seis ligandos diferentes; el factor de 35 crecimiento epidérmico (EGF) , el factor de crecimiento transformante alfa (TGF-α) , anfiregulina, el factor de crecimiento epidérmico de unión a heparina (HB-EGF) , betacelulina y epiregulina (Groenen et al. Growth Factors 11: 235- 257 (1994) ) . Una familia de proteínas heregulina resultantes de corte y ayuste alternativo de un único gen son ligandos para HER3 y HER4. La familia de heregulina incluye heregulinas alfa, beta y gamma (Holmes et al.,... [Seguir leyendo]

1. Pertuzumab para su uso en un método para prolongar el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (TTP) o la supervivencia en un paciente con cáncer, comprendiendo el método administrar pertuzumab al paciente en una cantidad que prolonga el TTP o la supervivencia en el paciente, donde el cáncer del paciente es cáncer de ovario.

2. Pertuzumab para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el cáncer es cáncer de ovario avanzado, refractario o recurrente.

3. Pertuzumab para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde el pertuzumab se administra en el método como único agente anti-tumoral.

4. Pertuzumab para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, comprendiendo el método administrar un segundo agente terapéutico al paciente.

5. Pertuzumab para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, donde el segundo agente terapéutico se selecciona entre el grupo que consiste en agente quimioterapéutico, anticuerpo contra HER, anticuerpo dirigido contra un antígeno asociado a tumor, compuesto anti-hormonal, cardioprotector, citoquina, fármaco dirigido a EGFR, agente anti-angiogénico, inhibidor de tirosina quinasa, inhibidor de COX, fármaco anti-inflamatorio no esteroideo, inhibidor de farnesil transferasa, anticuerpo que se une a la proteína oncofetal CA 125, vacuna contra HER2, terapia dirigida a HER, inhibidor de Raf o ras, doxorrubicina liposómica, topotecán, taxano, inhibidor dual de tirosina quinasa, TLK286, EMD-7200, un medicamento que trata las náuseas, un medicamento que previene o trata la erupción cutánea o terapia convencional para el acné, un medicamento que trata o previene la diarrea, un medicamento que reduce la temperatura corporal y un factor de crecimiento hematopoyético.

6. Pertuzumab para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, donde el segundo agente terapéutico es un agente quimioterapéutico.

7. Pertuzumab para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde el agente quimioterapéutico es un agente quimioterapéutico antimetabolito.

8. Pertuzumab para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde el agente quimioterapéutico antimetabolito es gemcitabina.

9. Pertuzumab para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, donde el segundo agente terapéutico es trastuzumab, erlotinib o bevacizumab.

10. Pertuzumab para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde se prolonga el TTP.

11. Pertuzumab para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde se prolonga la supervivencia.

12. Pertuzumab para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde en el método la administración de pertuzumab prolonga el TTP o la supervivencia al menos un 20 % más que el TTP o la supervivencia conseguida por la administración de un agente anti-tumoral aprobado al paciente con cáncer.

13. Pertuzumab para su uso en un método para prolongar el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (TTP) o la supervivencia en un paciente con cáncer de ovario, comprendiendo el método administrar pertuzumab al paciente en una cantidad que prolonga el TTP o la supervivencia en el paciente, donde el cáncer del paciente presenta activación de HER2.

14. Pertuzumab para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, donde el paciente tiene cáncer avanzado, refractario o recurrente.

15. Pertuzumab para su uso de acuerdo con la reivindicación 13 o la reivindicación 14, donde en el método la administración de pertuzumab al paciente prolonga el TTP o la supervivencia al menos un 20 % más que el TTP o la supervivencia conseguida por la administración de topotecán o doxorrubicina liposómica al paciente.

16. Pertuzumab para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, comprendiendo adicionalmente el método administrar un agente quimioterapéutico al paciente.

17. Pertuzumab para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, donde el agente quimioterapéutico es un agente quimioterapéutico antimetabolito.

18. Pertuzumab para su uso de acuerdo con la reivindicación 17, donde el agente quimioterapéutico antimetabolito es gemcitabina.

CARACTERÍSTICA 420 mg 1050 mg TODOS

n 61 62 123

Edad media (años) 59 (35-78) 56, 5 (35-83) 57 (35-83)

PS de ECOG 0/1/2-3 28/3 1/2 37/25/0 65/56/2

Enfermedad medible 53 (87 %) 59 (95 %) 112 (91 %)

Originalmente resistente a platino 33 (54 %) 33/61 (54 %) 66 (54 %)

Originalmente sensible a platino 28 (46 %) 28/61 (46 %) 56 (46 %)

Nº medio de regímenes de quimio 5, 0 (1-10) 4, 5 (0-13) 5, 0 (0-13)

Duración media del cáncer de ovario (meses) 39, 9 (3, 3-146, 7) 35, 5 (10, 5-443, 7) 38, 6 (3, 3-443, 7)

FIG. 9

SISTEMA ORGÁNICO 420 mg (n=61) 1050 mg (n=62) TODOS (n=123)

- Cualquier acontecimiento adverso 35 (57, 4 %) 33 (53, 2 %) 68 (55, 3 %)

Gastrointestinal -Diarrea -Obstrucción intestinal 27 (44, 3 %) -7 (11, 5 %) -10 (16, 4 %) 16 (25, 8 %) -8 (12, 9 %) -7 (11, 3 %) 43 (35 %) -15 (12, 2 %) -17 (13, 8 %)

Respiratorio 8 (13, 1 %) 9 (14, 5 %) 17 (13, 8 %)

Fatiga, astenia 4 (6, 6 %) 2 (3, 2 %) 6 (4, 9 %)

Deshidratación 4 (6, 6 %) 2 (3, 2 %) 6 (4, 9 %)

Cardiaco 3 (4, 9 %) 2 (3, 2 %) 5 (4, 1 %)

Anorexia 2 (3, 3 %) 2 (3, 2 %) 4 (3, 3 %)

Infecciones 3 (4, 9 %) 0 3 (2, 4 %)

FIG. 10

TÉRMINO PREFERIDO 420 mg (n=61) 1050 mg (n=62) TODOS (n=123)

- Cualquier acontecimiento adverso 26 (42, 6 %) 18 (29, 0 %) 44 (35, 8 %)

Gastrointestinal -Diarrea -Obstrucción intestinal 15 (24, 6 %) -2 (3, 3 %) -10 (16, 4 %) 8 (12, 9 %) -0 (0, 0 %) -8 (12, 9 %) 23 (18, 7 %) -2 (1, 6 %) -18 (14, 6 %)

Respiratorio 4 (6, 6 %) 3 (4, 8 %) 7 (5, 7 %)

Cardiaco 2 (3, 3 %) 2 (3, 2 %) 4 (3, 3 %)

Renal y urinario 1 (1, 6 %) 3 (4, 8 %) 4 (3, 3 %)

Deshidratación 1 (1, 6 %) 2 (3, 2 %) 3 (2, 4 %)

Infecciones 3 (4, 9 %) 0 (0, 0 %) 3 (2, 4 %)

FIG. 11

TÉRMINO PREFERIDO 420 mg (N=61) 1050 mg (n=62) TODOS (n=123)

- Cualquier acontecimiento adverso 4 (6, 6 %) 2 (3, 2 %) 6 (4, 9 %)

Diarrea 1 (1, 6 %) 0 1 (0, 8 %)

Dolor abdominal 1 (1, 6 %) 0 1 (0, 8 %)

Disminución de LVEF 0 1 (1, 6 %) 1 (0, 8 %)

Fibrilación auricular 1 (1, 6 %) 0 1 (0, 8 %)

Efusión pericárdica 0 1 (1, 6 %) 1 (0, 8 %)

Neumonía 1 (1, 6 %) 0 1 (0, 8 %)

FIG. 12

ACONTECIMIENTO 420 mg (n=61) 1050 mg (n=62) TODOS (n=123)

Diarrea (todos, grado 1-3) - Grado 3 35 (57, 4 %) -7 (11, 5 %) 40 (64, 5 %) -8 (12, 9 %) 75 (61 %) -15 (12, 2 %)

Sarpullidos y trastornos cutáneos (todos, grado 1-2) 26 (42, 6 %) 31 (50 %) 57 (46, 3 %)

Bajada de LVEF ≥ 10 % puntos (ninguna confirmada por lectura central hasta ahora) 10/49 (20, 4 %) 13/50 (26, 0 %) 23/99 (23 %)

Bajada de LVEF < 50 % (ninguna confirmada por lectura central hasta ahora) 1/50 (2 %) 4/50 (8 %) 5/100 (5 %)

FIG. 13

TÉRMINO PREFERIDO 420 mg (n=61) 1050 mg (n=62) TODOS (n=123)

- Cualquier acontecimiento adverso 13 (21, 3 %) 15 (24, 2 %) 28 (22, 8 %)

Disminución de la fracción de eyección (>10 % puntos desde la medida basal) 10 (16, 4 %) 14 (22, 6 %) 24 (19, 5 %)

Disfunción ventricular 1 (1, 6 %) 0 1 (0, 8 %)

Fibrilación auricular 1 (1, 6 %) 0 1 (0, 8 %)

Endocarditis no infecciosa 1 (1, 6 %) 0 1 (0, 8 %)

Efusión pericárdica 0 1 (1, 6 %) 1 (0, 8 %)

Taponamiento cardiaco 0 1 (1, 6 %) 1 (0, 8 %)

FIG. 14

CRITERIO DE VALORACIÓN 420 mg 1050 mg TOTAL

n 60 62 122

PR 2 (3, 3 %) 3 (4, 8 %) 5 (4, 1 %)

SD 23 (38, 3 %) 24 (38, 7 %) 47 ( 38, 5 %)

PD 27 (45, 0 %) 29 (46, 8 %) 56 (45, 9 %)

Respuesta UTD 2 (3, 3 %) 2 (3, 2 %) 4 (3, 3 %)

TTP medio (semanas) 7, 0 6, 6 6, 6

Supervivencia media (semanas) 40, 1 — 40, 1

FIG. 15

RESPUESTA CA-125 420 mg 1050 mg TODOS

Reducción >50 % 7 (1 PR, 4 SD, 2 PD) 5 (1 PR, 3 SD, 1 PD) 12 (2 PR, 7 SD, 3 PD)

Reducción >25 % pero <50 % en CA-125 3 (3SD) 5 (3 SD, 1 PD, 1 UE) 8 (6 SD, 1 PD, 1 UE)

Reducción <25 % 6 (1PR, 4SD, 1 PD) 10 (1 PR, 8 SD, 1 PD) 16 (2 PR, 12 SD, 2 PD)

Sin respuesta 37 (12 SD, 20 PD, 1 UE, 4 Ninguno) 36 (1PR, 10 SD, 24 PD. 1 Ninguno) 73 (1 PR, 22 SD, 44 PD, 1 UE, 5 Ninguno)

Total 53 56 109

FIG. 18

Pacientes tratados 61

Evaluable para la eficacia 54

ELISA (>30 % tumores)

Datos de pHER2 (n=65 biopsias) 34

pHER2+ 10

% pHER2+ 29 %

Pacientes evaluables y datos de pHER2 31

pHER2+ 8

% pHER2+ 26 %

FIG. 19

420 mg PHER2+ 420 mg pHER2 420 mg pHER2 ?

N 8 23 29

PR 1 (12, 5 %) 0 (0, 0 %) 1 (3, 4 %)

SD 5 (62, 5 %) 5 (21, 7 %) 13 (44, 8 %)

PD 2 (25, 0 %) 13 (56, 5 %) 12 (41, 4 %)

Respuesta UTD 0 (0, 0 %) 2 (8, 7 %) 0 (0, 0 %)

TTP medio (semanas) 20, 9 6, 0 9, 1

Supervivencia media (semanas) — 35, 9 48, 4

FIG. 20

Mejor respuesta reducción en BSLD reducción en CA-125 semanas de tratamiento ELISA de pHER2

PR 68 % 54 % 25 +

PR 78 % 22 % 23 NA

SD 33 % 36 NA

SD 57 % 20 NA

SD 15 % 19 -

SD 60 % 32 -

SD Ninguno 21 +

SD 21 % 44+ NA

SD None 23 NA

SD 62 % 24 +

SD 5 % 36 -

SD 56 % 18 NA

SD Ninguno 25 NA

Mixta 30 % Ninguno 13 NA

FIG. 21