Profármacos solubles en agua.

Una composición, que comprende (1) un fármaco anti-tumoral conjugado con un polímero soluble en agua,

en el que el fármaco antitumoral es paclitaxel, docetaxel etopósido, tenipósido, camptotecina o epotilona, y enel que el polímero soluble en agua es poli(ácido 1-glutámico), poli(ácido d-glutámico), o poli(ácido dlglutámico),y en el que dicho polímero tiene un peso molecular de 30.000 a 60.000; y (2) una soluciónvehículo farmacéuticamente aceptable.

Profármacos solubles en agua.

Campo de la invención La presente invención se refiere en general al campo de las composiciones farmacéuticas para usarse en el tratamiento del cáncer, enfermedades autoinmunes y reestenosis. La presente invención también se refiere al campo de las preparaciones farmacéuticas de agentes antineoplásicos tales como paclitaxel (Taxol) y docetaxel (Taxotere) , en particular a hacer paclitaxel soluble en agua conjugando el fármaco con restos solubles en agua.

Antecedentes de la invención Paclitaxel, un agente antimicrotubular extraído de las hojas acículas y de la corteza del tejo del Pacífico, Taxus brevifolia, ha mostrado un efecto antineoplásico extraordinario en el cáncer humano en estudios de fase I y en estudios preliminares de fase II y III (Horwitz et al., 1993) . Esto se ha informado principalmente en cáncer ovárico y de mama avanzados. Se ha documentado una actividad significativa en cáncer de pulmón microcítico o no microcítico, cáncer de cabeza y cuello, y en melanoma metastásico. Sin embargo, una dificultad importante en el desarrollo de paclitaxel para el uso en estudios clínicos ha sido su insolubilidad en agua.

Docetaxel se produce de forma semisintética a partir de 10-desacetil baccatina III, un precursor no citotóxico extraído de las hojas acículas de Taxus baccata y esterificado con una cadena lateral sintetizada químicamente (Cortes y Pazdur, 1995) . Se ha demostrado que diversas líneas celulares cancerosas, que incluyen cáncer de mama, de pulmón, ovárico y colorrectal y melanomas, responden a docetaxel. Se ha usado docetaxel en ensayos clínicos para conseguir respuestas completas o parciales en cáncer de mama, ovárico, y de cabeza y cuello, y en melanoma maligno.

Paclitaxel se formula típicamente como una disolución concentrada que contiene 6 mg de paclitaxel por mililitro de Cremophor EL (aceite de ricino polioxietilado) y alcohol deshidratado (50% v/v) , y se debe diluir adicionalmente antes de la administración (Goldspiel, 1994) . La cantidad de Cremophor EL necesaria para administrar las dosis necesarias de paclitaxel es significativamente mayor que la administrada con cualquier otro fármaco que se formula en Cremophor. Se han atribuido diversos efectos tóxicos a Cremophor, que incluyen vasodilatación, disnea e hipotensión. Se ha demostrado también que este vehículo provoca hipersensibilidad grave en animales de laboratorio y humanos (Weiss et al., 1990) . En realidad, la dosis máxima de paclitaxel que se puede administrar a ratones mediante inyección rápida i.v. está impuesta por la toxicidad aguda letal del vehículo de Cremophor (Eiseman et al., 1994) . Además, se sabe que Cremophor EL, un tensoactivo, lixivia plastificantes de ftalato tales como di (2-etilhexil) ftalato (DEHP) de las bolsas y los tubos de administración intravenosa de poli (cloruro de vinilo) . Se sabe que DEHP provoca hepatotoxicidad en animales y es carcinógeno en roedores. También se demuestra que esta preparación de paclitaxel forma materia particulada con el tiempo, y así es necesaria la filtración durante la administración (Goldspiel, 1994) . Por lo tanto, son necesarias condiciones especiales para la preparación y administración de disoluciones de paclitaxel para asegurar la administración segura del fármaco a los pacientes, y estas condiciones conducen de forma inevitable a costes superiores.

Los intentos anteriores para obtener paclitaxel hidrosoluble han incluido la preparación de profármacos de paclitaxel colocando restos solubilizantes, tales como succinato y aminoácidos, en el grupo 2'-hidroxilo o en la posición 7hidroxilo (Deutsch et al., 1989; Mathew et al., 1992) . Sin embargo, no se ha probado que estos profármacos sean lo suficientemente estables químicamente para su desarrollo. Por ejemplo, Deutsch et al. (1989) informan de un derivado 2'-succinato de paclitaxel, pero la solubilidad en agua de la sal sódica es solamente alrededor del 0, 1%, y las sales de trietanolamina y N-metilglucamina fueron solubles solamente al 1%. Además, se informó que los ésteres de aminoácidos eran inestables. Mathew et al. (1992) informaron de resultados similares. Greenwald et al. informaron la síntesis de ésteres de 2' y 7-polietilenglicol de taxol sumamente hidrosolubles (Greenwald et al., 1994) , sin embargo, no se informó de los datos concernientes a la actividad antitumoral in vivo de estos compuestos (Greenwald et al. 1995) .

Otros intentos para resolver estos problemas han implicado la microencapsulación de paclitaxel tanto en liposomas como en nanoesferas (Bartoni y Boitard, 1990) . Se informó que la formulación de liposomas era tan efectiva como paclitaxel libre, sin embargo solamente las formulaciones de liposomas que contenían menos del 2% de paclitaxel fueron estables físicamente (Sharma y Straubinger, 1994) . Desgraciadamente, se demostró que la formulación de nanoesferas era tóxica. Por lo tanto, existe todavía la necesidad de una formulación de paclitaxel hidrosoluble que pueda administrar cantidades eficaces de paclitaxel y docetaxel sin las desventajas provocadas por la insolubilidad del fármaco. La solicitud US 4.356.166 así como los siguientes artículos Zumino F et al. ”Poly (carboxylic acid) polymers as carriers for anthracyclines”, Journal of Controlled Release, Elsevier, Amsterdam, NL, vol. 10, nº. 1, 1 de octubre de 1989 (1989-10-01) , páginas 65 a 73, XP023744779 ISSN: 0168-3659 [recuperado el 1989-10-01]

WO 88/00837 A (Battelle Memorial Institute [CH] Battelle Memorial Institute [US]) 11 de febrero de 1988 (1988-02-11)

Morimoto Y. et al: ”Antitumor Agent Poly (Amino Acid) Conjugates as a Drug Carrier in Cancer Chemotherapy” Journal of Pharmacobio-Dynamics, Tokio, JP, vol 7, nº. 9, 1 de septiembre de 1984 (198409-01) , páginas 688 a 698, XP002048432 ISSN: 0386-846X

Hurwitz E. et al: ”Soluble Macromolecules as Carriers for Daunirubicin” Journal of Applied Biochemistr y , Academic Press, Londres, GB, vol. 2, 01 de enero de 1980 (1980-01-01) , páginas 25 a 35, XP000983827 ISSN: 0161-7354

describen el uso de diferentes fármacos antitumorales en uso terapéutico.

Otro obstáculo del uso generalizado de paclitaxel son los recursos limitados a partir de los que se produce paclitaxel, lo que provoca que la terapia con paclitaxel sea cara. Un tratamiento puede costar varios miles de dólares, por ejemplo. Existe la desventaja añadida de que no todos los tumores responden a la terapia con paclitaxel, y esto puede ser debido a que paclitaxel no esté llegando al tumor. Existe una necesidad inmediata, por lo tanto, de formulaciones eficaces de paclitaxel y fármacos relacionados que sean hidrosolubles con semividas séricas largas para el tratamiento de tumores, enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, así como para la prevención de la reestenosis de los vasos sanguíneos sometidos a traumatismos, tales como angioplastia y colocación de mallas/stents??.

Resumen de la invención La presente invención persigue superar estas y otras desventajas inherentes a la técnica anterior proporcionando composiciones que comprenden un fármaco quimioterápico y antiangiogénico, tal como paclitaxel o docetaxel, conjugado con un polímero hidrosoluble, tal como un ácido poliglutámico y en el que dicho polímero tiene un peso molecular a partir de 30.000 hasta 60.000, y una disolución excipiente farmacéuticamente aceptable. Se demuestra aquí que estas composiciones son sorprendentemente eficaces como agentes antitumorales contra modelos de tumores a título de ejemplo, y se espera que sean al menos tan eficaces como paclitaxel o docetaxel contra cualquiera de las enfermedades o trastornos para los que se sabe que los taxanos o taxoides son eficaces. Las composiciones de la invención proporcionan taxoides hidrosolubles para superar las desventajas asociadas a la insolubilidad de los fármacos solos, y también proporcionan la ventaja de liberación controlada, de forma que se demuestra aquí que los tumores se erradican en los modelos animales después de una única administración intravenosa.

Los procedimientos descritos aquí se podrían usar también para hacer conjugados con polímeros hidrosolubles de otros agentes terapéuticos y fármacos, que incluyen etopósido, tenipósido, camptotecina, epotilonas. En particular, los agentes con un grupo hidroxilo libre se conjugarían con los polímeros mediante reacciones químicas similares a las descritas aquí para paclitaxel. Tal conjugación estaría dentro de la experiencia de un practicante rutinario de la técnica química, y como tal se encontraría dentro del alcance de la invención reivindicada. Aquellos agentes incluirían etopósido, tenipósido, camptotecina y las epotilonas. Como... [Seguir leyendo]

1. Una composición, que comprende (1) un fármaco anti-tumoral conjugado con un polímero soluble en agua, en el que el fármaco antitumoral es paclitaxel, docetaxel etopósido, tenipósido, camptotecina o epotilona, y en el que el polímero soluble en agua es poli (ácido 1-glutámico) , poli (ácido d-glutámico) , o poli (ácido dl

glutámico) , y en el que dicho polímero tiene un peso molecular de 30.000 a 60.000; y (2) una solución vehículo farmacéuticamente aceptable.

2. La composición de la reivindicación 1, en el que dicho polímero soluble en agua se conjuga a.

2. ó 7-hidroxilo o ambos de paclitaxel o docetaxel. 10

3. Composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 para el tratamiento de cáncer, una enfermedad autoinmune sistémica, o reestenosis arterial u oclusión arterial después de traumatismo vascular.

4. Composición según la reivindicación 3, en el que dicho cáncer es cáncer de mama, cáncer de ovario,

melanoma maligno, cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de cabeza y cuello, leucemia.

5. Un dispositivo médico implantable, en particular, un estent, que se recubre con una composición que comprende paclitaxel conjugado con un polímero soluble en agua tal como se define en la reivindicación 1 en 20 una cantidad eficaz para inhibir la proliferación de células del músculo liso.

FIG. 6

FIG. 7A

FIG. 7B

FIG. 7C

FIG. 7D

FIG. 7E