Derivados de avermectina.

Un compuesto representado por la fórmula general (I) o una de sus sales:

en donde -X----Y- representa -CH≥CH-, -CH2-C(≥O)-, -CH2-CH2- o -CH2-CH(R13)-; una línea ---- entre R1 y un átomo de carbono en la posición 4" representa un enlace simple o doble;

una línea ---- entre R2 y un átomo de carbono en la posición representa un enlace simple o doble;

1) cuando -X----Y- representa -CH≥CH-,

la línea---- entre R1 y un átomo de carbono en la posición 4" representa un enlace doble;

R1 representa (R11)(R12)C [en donde R11 representa un grupo alquilo inferior sustituido o no sustituido; un grupo formilo; un grupo alcoxil inferior-carbonilo, el resto alquilo de dicho grupo alcoxicarbonilo inferior puede estar 10 sustituido con un grupo heterocíclico; -CH≥N-OR3, en donde R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; un grupo alquenil inferior-oxicarbonilo; -CH≥N-NH-CONH2; un grupo ciano; -COR4, en donde R4 representa un grupo hidroxilo o N(R5)(R6), en donde R5 y R6 forman un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno junto con el átomo de nitrógeno adyacente; un grupo vinilo sustituido con un grupo alquenil inferior-oxicarbonilo; - CO-S-CH2-CH2-NH-CO-Rx, en donde Rx representa un grupo alquilo inferior; o -CH≥CH-COOH; y R12 representa 15 un átomo de hidrógeno o, cuando R11 representa un grupo ciano, R12 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior]; cuando la línea ---- entre R2 y un átomo de carbono en la posición 5 representa un enlace simple, R2 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo inferior o un grupo tri(alquil inferior)sililoxi; o cuando la línea ---- entre R2 y un átomo de carbono en la posición 5 representa un enlace doble, R2 forma un grupo carbonilo o un grupo hidroxima (-C(≥NOH)) junto con el átomo de carbono en la posición 5.

2) cuando -X----Y- representa -CH2-C(≥O)-,

la línea ---- entre R1 y un átomo de carbono en la posición 4" representa un enlace doble;

R1 representa (R11a)(R12a)C (en donde R11a representa un grupo alcoxi inferior-carbonilo, el resto alquilo de dicho grupo alcoxicarbonilo inferior puede estar sustituido con un grupo heterocíclico o -COOCH2CH≥CH2; y R12a representa un átomo de hidrógeno]; la línea ---- entre R2 y un átomo de carbono en la posición representa un enlace simple; y R2 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo inferior o un grupo tri(alquil inferior)sililoxi;

3) cuando -X----Y- representa -CH2-CH2-, cuando la línea ---- entre R1 y un átomo de carbono en la posición 4" representa un enlace doble,

R1 representa (R11b)(R12b)C (en donde R11b representa un grupo ciano, un grupo carboxilo o un grupo alquenil inferior-oxicarbonilo; y R12b representa un átomo de hidrógeno]; o cuando la línea ---- entre R1 y un átomo de carbono en la posición 4" representa un enlace simple, R1 puede representar un grupo carboximetilo o un grupo cianometilo; la línea ---- entre R2 y un átomo de carbono en la posición 5 representa un enlace simple; y R2 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo inferior o un grupo tri(alquil inferior)sililoxi;

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2000/000691.

Solicitante: THE KITASATO INSTITUTE.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 9-1 SHIROKANE 5-CHOME MINATO-KU TOKYO 108-8642 JAPON.

Inventor/es: HANSEN, OLAF, HARDER, ACHIM, OMURA, SATOSHI, SUNAZUKA, TOSHIAKI, TURNBERG,Andreas, SAMSON-HIMMELSTJERNA,Georg von.

Fecha de Publicación: 2 de Mayo de 2012.

Clasificación Internacional de Patentes:

A01N43/02 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA. › A01N CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES O DE PARTES DE ELLOS (conservación de alimentos o productos alimenticios A23 ); BIOCIDAS, p. ej. EN TANTO QUE SEAN DESINFECTANTES, PESTICIDAS O HERBICIDAS (preparaciones de uso médico, dental o para el aseo que eliminan o previenen el crecimiento o la proliferación de organismos no deseados A61K ); PRODUCTOS QUE ATRAEN O REPELEN A LOS ANIMALES; REGULADORES DEL CRECIMIENTO DE LOS VEGETALES. › A01N 43/00 Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales perjudiciales, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen compuestos heterocíclicos (que contienen anhídridos cíclicos, imidas cíclicas A01N 37/00; que contienen compuestos de fórmula , que no tienen más que un heterociclo en los que m≥1 y n≥0 y es una pirrolidina, una piperidina, una morfolina, una tiomorfolina, una piperazina o una polimetilenoimina, no sustituida o sustituida por un alcoilo, que tiene al menos cuatro grupos CH 2 A01N 33/00 - A01N 41/12; que contienen ácidos ciclopropanocarbhoxílicos o sus derivados, p. ej. ésteres con heterociclos, A01N 53/00). › que contienen ciclos con uno o varios átomos de oxígeno o de azufre como únicos heteroátomos del ciclo.
A01N43/04 A01N 43/00 […] › con un heteroátomo.
A61K31/7048 A […] › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo el oxígeno como heteroatomo de un ciclo, p. ej. Leucoglucosano, hesperidina, eritromicina, nistatina.
A61P33/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antiparasitarios.
C07D305/00 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cuatro miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo.
C07H17/08 C07 […] › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 17/00 Compuestos que contienen radicales heterocíclicos unidos directamente a los heteroátomos de los radicales sacárido. › Heterociclos que contienen ocho o más miembros cíclicos, p. ej. eritromicinas.

PDF original: ES-2387384_T3.pdf

Fragmento de la descripción:

Derivados de avermectina

Campo técnico

La presente invención se refiere a derivados de avermectina que tienen actividad antiparasitaria.

Antecedentes de la técnica

Las avermectinas son antibióticos antiparasitarios producidos por Streptomyces avermitilis. Se han conocido cuatro ingredientes principales (A1a, A2a, B1a y B2a) , y entre ellos, se sabe que avermectina B1a tiene una potente actividad (publicación de patente japonesa no examinada (KOKAI) N.º (Hei) 3-254678/1991) .

Hasta ahora, se han sintetizado diversos derivados para proporcionar derivados de avermectina que tienen mayor actividad. El documento EP-A-0 351 923 describe derivados de avermectina en los que al menos un sustituyente en el átomo de carbono en la posición 4” es hidroxilo, amino, mono- o dialquilamino o alcanoilamino. El documento EPA-0 401 029 describe derivados de ivermectina, en los que el átomo de carbono en la posición 4” está sustituido con un grupo metileno o es disustituido, en donde al menos un sustituyente siempre contiene un átomo de oxígeno

directamente ligado con el carbono en la posición 4”. Lo mismo se aplica para el documento WO 94/29328, en donde los sustituyentes unidos al átomo de carbono en la posición 4” son un átomo de halógeno, amino, Nalquilamino inferior, N, N-dialquilamino inferior, N-alcanoilamino inferior, N, Ndialcanoilamino inferior, trialquilsililoxi inferior, S (O) mR o -SCOR unido con un enlace simple; o el sustituyente está unido por un enlace doble y representa oxo o un grupo oximino, semicarbazono, tiosemicarbozono o hidrazono opcionalmente sustituido; o los sustituyentes

presentes en el átomo de carbono 4” son un grupo hidroxilo en combinación con un grupo alquilo, alquenilo o arilo. También en el documento US 4 833 168, siempre está presente un grupo hidroxilo en el átomo de carbono 4”) . Sin embargo, estos derivados no tienen actividad antiparasitaria totalmente satisfactoria.

Descripción de la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar derivados de avermectina con actividad antiparasitaria.

A fin de hallar derivados de avermectina con mayor actividad antiparasitaria, los inventores de la presente invención sintetizaron diversos derivados usando avermectinas B1a y B2a como materiales de partida. Como resultado, los autores tuvieron éxito al obtener derivados representados por la siguiente fórmula general (I) que tienen alta actividad antiparasitaria. La presente invención se logró sobre la base de estos hallazgos.

La presente invención proporciona, a su vez, compuestos representados por la fórmula general (I) o sus sales:

en donde -X----Y- representa -CH=CH-, -CH2-C (=O) -, -CH2-CH2- o –CH2-CH (R13) -; una línea ---- entre R1 y un átomo de carbono en la posición 4” representa un enlace simple o doble;

una línea ---- entre R2 y un átomo de carbono en la posición 5 representa un enlace simple o doble; 1) cuando -X----Y- representa -CH=CH-,

la línea---- entre R1 y un átomo de carbono en la posición 4” representa un enlace doble;

R1 representa (R11) (R12) C [en donde R11 representa un grupo alquilo inferior sustituido o no sustituido; un grupo formilo; un grupo alcoxil inferior-carbonilo, el resto alquilo de dicho grupo alcoxicarbonilo inferior puede estar sustituido con un grupo heterocíclico; -CH=N-OR3, en donde R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; un grupo alquenil inferior-oxicarbonilo; -CH=N-NH-CONH2; un grupo ciano; -COR4, en donde R4 representa un grupo hidroxilo o N (R5) (R6) , en donde R5 y R6 forman un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno junto con el átomo de nitrógeno adyacente; un grupo vinilo sustituido con un grupo alquenil inferior-oxicarbonilo; -CO-S-CH2-CH2-NH-CO-Rx, en donde Rx representa un grupo alquilo inferior; o -CH=CH-COOH; y R12 representa un átomo de hidrógeno o, cuando R11 representa un grupo ciano, R12 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior]; cuando la línea ---- entre R2 y un átomo de carbono en la posición 5 representa un enlace simple, R2 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo inferior o un grupo tri (alquil inferior) sililoxi; o cuando la línea ---- entre R2 y un átomo de carbono en la posición 5 representa un enlace doble, R2 forma un grupo carbonilo

o un grupo hidroxima (-C (=NOH) ) junto con el átomo de carbono en la posición 5;

2) cuando –X----Y- representa –CH2-C (=O) -,

la línea ----entre R1 y un átomo de carbono en la posición 4” representa un enlace doble;

R1 representa (R11a) (R12a) C (en donde R11a representa un grupo alcoxi inferior-carbonilo, el resto alquilo de dicho grupo alcoxicarbonilo inferior puede estar sustituido con un grupo heterocíclico o -COOCH2CH=CH2; y R12a representa un átomo de hidrógeno]; la línea ----entre R2 y un átomo de carbono en la posición 5 representa un enlace simple; y R2 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo inferior o un grupo tri (alquil inferior) sililoxi;

3) cuando -X----Y- representa -CH2-CH2-, cuando la línea ---- entre R1 y un átomo de carbono en la posición 4” representa un enlace doble,

R1 representa (R11b) (R12b) C (en donde R11b representa un grupo ciano, un grupo carboxilo o un grupo alquenil inferior-oxicarbonilo; y R12b representa un átomo de hidrógeno]; o cuando la línea ----entre R1 y un átomo de carbono en la posición 4” representa un enlace simple, R1 puede representar un grupo carboximetilo o un grupo cianometilo; la línea ---- entre R2 y un átomo de carbono en la posición 5 representa un enlace simple; y R2 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo inferior o un grupo tri (alquil inferior) sililoxi;

4) cuando -X----Y- representa –CH2-CH (R13) -,

la línea ----entre R1 y un átomo de carbono en la posición 4” representa un enlace doble;

R1 representa (R11c) (R12c) C [en donde R11c representa un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi inferior-carbonilo o un grupo alquenil inferior-oxicarbonilo; y R12c representa un átomo de hidrógeno]; R13 representa un grupo hidroxilo o un grupo alquil inferior-caboniloxi; la línea ---- entre R2 y un átomo de carbono en la posición 5 representa un enlace simple;

y R2 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo inferior o un grupo tri (alquil inferior) sililoxi.

Entre los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, se prefieren aquellos en los que –X----Y- es -CH=CH- o sus sales.

Entre los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, también se prefieren aquellos en los que –X----Y- representa -CH=CH- y R11 representa un grupo alquilo inferior sustituido o no sustituido, un grupo ciano o -COR4, en donde R4 tiene el mismo significado que el definido con anterioridad o sus sales.

Entre los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, se prefieren aquellos en los que R2 es un grupo hidroxilo o un grupo tri (alquil inferior) sililoxi o sus sales.

Entre los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, se prefieren aquellos en los que -X----Y- representa -CH2-CH2- o sus sales. Entre ellos, se prefieren aquellos en los que R11b representa un grupo ciano o un grupo carboxilo o sus sales.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporcionan medicamentos que comprenden como un ingrediente activo el compuesto representado por la fórmula general (I) antes mencionada o su sal fisiológicamente aceptable. Los medicamentos se pueden administrar como antiparasitarios a un mamífero que incluye un ser humano.

De acuerdo con otros aspectos de la presente invención, se proporcionan compuestos representados por la fórmula general (I) antes mencionada o su sal fisiológicamente aceptable como un ingrediente activo para usar como un agente antiparasitario.

Mejor modo de realización de la invención De ahora en más, los compuestos representados por la fórmula general (I) se mencionan como los compuestos (I) . Los compuestos de otros números de fórmula se abrevian de una manera similar.

En los compuestos (I) de la presente invención,... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Un compuesto representado por la fórmula general (I) o una de sus sales:

en donde -X----Y- representa -CH=CH-, -CH2-C (=O) -, -CH2-CH2- o –CH2-CH (R13) -; una línea ---- entre R1 y un átomo de carbono en la posición 4” representa un enlace simple o doble;

una línea ---- entre R2 y un átomo de carbono en la posición 5 representa un enlace simple o doble;

1) cuando -X----Y- representa -CH=CH-,

la línea---- entre R1 y un átomo de carbono en la posición 4” representa un enlace doble;

o un grupo hidroxima (-C (=NOH) ) junto con el átomo de carbono en la posición 5;

2) cuando –X----Y- representa –CH2-C (=O) -,

la línea ----entre R1 y un átomo de carbono en la posición 4” representa un enlace doble;

3) cuando -X----Y- representa -CH2-CH2-, cuando la línea ---- entre R1 y un átomo de carbono en la posición 4” representa un enlace doble,

4) cuando -X----Y- representa –CH2-CH (R13) -,

la línea ----entre R1 y un átomo de carbono en la posición 4” representa un enlace doble;

posición 5 representa un enlace simple;

y R2 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo inferior o un grupo tri (alquil inferior) sililoxi.

2. El compuesto o su sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde –X----Y es –CH=CH-.

3. El compuesto o su sal de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R11 representa un grupo alquilo inferior

sustituido o no sustituido, un grupo ciano o -COR4, en donde R4 tiene el mismo significado que el definido con 10 anterioridad.

4. El compuesto o su sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R2 es un grupo hidroxilo

o un grupo tri (alquil inferior) sililoxi.

5. El compuesto o su sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde –X----Y- es –CH2-CH2-.

6. El compuesto o su sal de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R11b es un grupo ciano o un grupo carboxilo.

7. Un medicamento que comprende como un ingrediente activo el compuesto o su sal fisiológicamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8. Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6 como un ingrediente activo para usar como un agente antiparasitario.

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