PROCESO QUÍMICO PARA LA MODIFICACIÓN SELECTIVA DE PÉPTIDOS.

Proceso químico para la modificación selectiva de péptidos.

Procedimiento de modificación selectiva de un péptido de fórmula general (30) para obtener un péptido de fórmula general (31) donde [aa]n representa el extremo N-terminal del péptido con un número variable n de amino ácidos,

[aa]m representa el extremo C-terminal con un número variable m de amino ácidos, y la suma de m + n es un valor entero entre 1 y 50, Y se elige entre -CH2-, -CH(alquilo)- y -C(=O)-, Z se elige entre hidrógeno o un grupo protector de amina, y [A]i se elige entre grupos donde A representa CH2, un carbono sustituido o un heteroátomo, e i representa un valor entero entre 1 y 10; caracterizado porque dicho procedimiento comprende las etapas de [a] escisión radicalaria oxidativa del péptido de fórmula general (30) y [b] adición de un nucleófilo de carbono al intermedio iminio formado para obtener un péptido de fórmula general (31). Así como los péptidos de fórmula (31) obtenidos por este procedimiento y péptidos derivados de éstos.

Método para producir metionina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

1. Campo de la Invención La presente invención se refiere a un método para producir metionina utilizando dióxido de carbono que se separa y recupera de un gas de escape de combustión obtenido por combustión con oxígeno puro.

2. Descripción de la Técnica Relacionada Se conoce un método para producir metionina por la reacción de 3-metiltiopropanal como material de partida con ácido cianhídrico en presencia de una base, y después la reacción del compuesto resultante con carbonato amónico, y posteriormente la hidrólisis del producto de reacción. En este método, se introduce dióxido de carbono en el líquido de reacción después de la hidrólisis, con lo que se produce una cristalización y puede obtenerse metionina separada como un cristal.

El dióxido de carbono a introducir en el líquido de reacción después de la hidrólisis incluye dióxido de carbono que se genera en el proceso de producción de hidrógeno por la reacción de reformado con vapor, y dióxido de carbono que se obtiene por aclarado y purificación de un gas de escape generado en una caldera o similar. También se usa hidrógeno como material de partida para producir metionina y, por lo tanto, generalmente se utiliza la reacción de reformado con vapor ya que de esta manera se genera un gas de reformado que contiene hidrógeno y dióxido de carbono.

La relación de cantidades entre hidrógeno y dióxido de carbono para producir metionina es hidrógeno/dióxido de carbono = 1/1 en términos de relación molar. Por otra parte, la relación de cantidades entre hidrógeno y dióxido de carbono generada por la reacción de reformado con vapor es aproximadamente hidrógeno/dióxido de carbono = 3/1 en términos de relación molar. Por consiguiente, suponiendo que como materiales de partida para producir metionina se usan el hidrógeno y el dióxido de carbono contenidos en el gas reformado formado por la reacción de reformado con vapor, sobra hidrógeno, y necesariamente se proporcionan instalaciones para el procesamiento del exceso de hidrógeno.

La Publicación de Patente Japonesa no examinada JP-A 2003-81605 describe un método para producir hidrógeno en el que se separa hidrógeno y se purifica a partir de un gas reformado formado sometiendo gas natural licuado a una reacción de reformado con vapor, y se usa un gas de liberación que contiene sustancias combustibles separadas en el proceso de purificación de hidrógeno para la combustión para el calentamiento en la reacción de reformado con vapor. En el método para producir hidrógeno descrito en el documento JP-A 2003-81605, se introduce oxígeno puro u oxígeno de alta concentración, que se separa criogénicamente utilizando el calor de licuefacción del gas natural licuado, como agente oxidante para la combustión del gas de liberación tras el calentamiento para la combustión en la reacción de reformado con vapor, y se separa dióxido de carbono y se recupera a una alta concentración a partir del gas de escape de combustión generado en la combustión. En el método para producir hidrógeno, se obtiene dióxido de carbono en el gas reformado formado por la reacción de reformado con vapor y dióxido de carbono de alta concentración separado y recuperado a partir del gas de escape de combustión.

Sin embargo, el documento JP-A 2003-81605 no considera el uso de hidrógeno y dióxido de carbono formado y recuperado en la producción de hidrógeno, como materiales de partida para producir metionina. Por lo tanto, sobra hidrógeno para la producción de metionina cuando se usan hidrógeno y dióxido de carbono a una relación molar de hidrógeno/dióxido de carbono = 1/1, y necesariamente aún se proporcionan instalaciones para el procesamiento del exceso de hidrógeno.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Por lo tanto, un objeto de la invención es proporcionar un método para producir metionina utilizando hidrógeno y dióxido de carbono que se forma y recupera en la producción de hidrógeno, siendo capaz el método de reducir la cantidad de hidrógeno excesivo.

La invención proporciona un método para producir metionina, que comprende:

una etapa de hidantoína para obtener 5- (l-metilmercaptoetil) hidantoína usando sulfuro de hidrógeno obtenido mediante la reacción de hidrógeno y azufre;

una etapa de hidrólisis para hidrolizar 5- (l-metilmercaptoetil) hidantoína;

una etapa de cristalización para cristalizar con dióxido de carbono introducido en una solución de reacción después de la hidrólisis, para obtener metionina; y

una etapa de suministro de material de partida para suministrar hidrógeno y dióxido de carbono que se forman y recuperan a partir de un aparato de producción de hidrógeno, en el que se forma un gas reformado sometiendo un hidrocarburo calentado con un horno de calentamiento y vapor a una reacción de reformado con vapor con calentamiento por combustión, como hidrógeno para uso en la etapa de hidantoína y dióxido de carbono para uso en la etapa de cristalización,

en la etapa de suministro del material de partida,

suministrándose el hidrógeno que se separa y recupera del gas reformado formado en el aparato de producción de hidrógeno, para uso en la etapa de hidantoína,

suministrándose el dióxido de carbono que se separa y recupera del gas reformado formado en el aparato de producción de hidrógeno, para uso en la etapa de cristalización como dióxido de carbono del material principal, y

suministrándose el dióxido de carbono que se separa y recupera de un gas de escape de combustión generado en la combustión en el horno de calentamiento para calentar el hidrocarburo, y el dióxido de carbono que se separa y recupera de un gas de escape de combustión generado en la combustión para el calentamiento en la reacción de reformado con vapor con oxígeno obtenido por separación criogénica de aire introducido como agente oxidante, para uso en la etapa de cristalización como dióxido de carbono del material auxiliar.

De acuerdo con la invención, el método para producir metionina comprende: una etapa de hidantoína para obtener 5- (l-metilmercaptoetil) hidantoína usando sulfuro de hidrógeno obtenido mediante la reacción de hidrógeno y azufre; una etapa de hidrólisis para hidrolizar 5- (l-metilmercaptoetil) hidantoína; una etapa de cristalización para cristalizar con el dióxido de carbono introducido en una solución de reacción después de la hidrólisis, para obtener metionina; y una etapa de suministro de material de partida.

En la etapa de suministro de material de partida, se suministra hidrógeno que se separa y recupera del gas reformado formado en el aparato de producción de hidrógeno para uso en la etapa de hidantoína. En la etapa de suministro del material de partida, además, se suministra dióxido de carbono que se separa y recupera del gas reformado formado en el aparato de producción de hidrógeno para uso en la etapa de cristalización como dióxido de carbono del material principal, y se suministran dióxido de carbono que se separa de un gas de escape de combustión generado en la combustión en el horno de calentamiento para calentar el hidrocarburo, y dióxido de carbono que se separa de un gas de escape de combustión generado en la combustión para calentamiento en la reacción de reformado con vapor con oxígeno puro u oxígeno de alta concentración obtenido por separación criogénica de aire introducido como agente oxidante (combustión con oxígeno puro) , para uso en la etapa de cristalización como dióxido de carbono del material auxiliar.

Además, en el método para producir metionina de la invención, es preferible que la combustión en el horno de calentamiento para calentar el hidrocarburo en el aparato de producción de hidrógeno sea combustión con oxígeno obtenido por separación criogénica de aire introducido como agente oxidante.

Además, en el método para producir metionina de la invención, la combustión en el horno de calentamiento para calentar el hidrocarburo en el aparato de producción de hidrógeno preferiblemente es combustión con oxígeno puro u oxígeno de alta concentración, obtenido por separación criogénica de aire introducido como agente oxidante (combustión con oxígeno puro) .

Además, en el método para producir metionina de la invención, es preferible que se genere vapor para uso en la reacción de reformado con vapor, utilizando energía calorífica del gas reformado de la reacción de reformado con vapor en el aparato de producción de hidrógeno.

De acuerdo con la invención, en el método para producir metionina, la metionina se produce utilizando hidrógeno y dióxido de carbono obtenidos...

1. Un método para producir metionina, que comprende:

una etapa de hidantoína para obtener 5- (l-metilmercaptoetil) hidantoína usando sulfuro de hidrógeno obtenido mediante la reacción de hidrógeno y azufre;

una etapa de hidrólisis para hidrolizar 5- (l-metilmercaptoetil) hidantoína una etapa de cristalización para cristalizar con el dióxido de carbono introducido en una solución de reacción después de la hidrólisis, para obtener metionina;

una etapa de suministro de material de partida para suministrar hidrógeno y dióxido de carbono que se forman y recuperan a partir de un aparato de producción de hidrógeno, en el que se forma un gas reformado sometiendo un hidrocarburo calentado con un horno de calentamiento y vapor a una reacción de reformado con vapor con calentamiento por combustión, como hidrógeno para uso en la etapa de hidantoína y dióxido de carbono para uso en la etapa de cristalización,

en la etapa de suministro del material de partida,

suministrándose hidrógeno que se separa y recupera a partir del gas reformado formado en el aparato de producción de hidrógeno para uso en la etapa de hidantoína,

suministrándose dióxido de carbono que se separa y recupera a partir del gas reformado formado en el aparato de producción de hidrógeno para uso en la etapa de cristalización como dióxido de carbono del material principal, y

suministrándose dióxido de carbono que se separa y recupera a partir del gas de escape de combustión generado en la combustión en el horno de calentamiento para calentar el hidrocarburo, y dióxido de carbono que se separa y recupera de un gas de escape de combustión generado en la combustión para el calentamiento en la reacción de reformado con vapor con oxígeno obtenido por separación criogénica de aire introducido como agente oxidante, para uso en la etapa de cristalización como dióxido de carbono del material auxiliar.

2. El método para producir metionina de la reivindicación 1, en el que la combustión en el horno de calentamiento para calentar el hidrocarburo en el aparato que produce hidrógeno es combustión con oxígeno obtenido por separación criogénica de aire introducido como agente oxidante.

3. El método para producir metionina de la reivindicación 1 ó 2, en el que el vapor para uso en la reacción de reformado con vapor se genera utilizando energía térmica del gas reformado de la reacción de reformado con vapor en el aparato de producción de hidrógeno.

OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPANA

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

51 Int. Cl. : Ver Hoja Adicional

N.D solicitud: 201131095 22 Fecha de presentación de la solicitud: 29.06.2011 32 Fecha de prioridad:

DOCUMENTOS RELEVANTES

Categoría 56 Documentos citados Reivindicaciones afectadas

x US 20090203582 A1 (VON NUSSBAUM, F. et al.) 13.08.2009, 17-20, 23-27

parrafo [0010]; paginas 6-8, fórmulas generales (III) - (VII) ; parrafos [0014]-[0058]; ejemplo 2A,

parrafo [0451]; ejemplo 3A; parrafo [0453]; ejemplos 7A, 8A, 9a, 10A,

parrafos [0479], [0487], [0493], [0500]; ejemplo 33A, parrafo [0623].

x US 20040063640 A1 (BURG, D. & MULDER, G.J.) 01.04.2004, 17-20, 23-27

parrafo [0001]; parrafos [0010]-[0017], fórmula general; parrafo [0098], tabla 4; parrafo [0079].

x JIANG; W. et al. 'Total synthesis of the Ramoplanin A2 and Ramoplanose Aglycon". Journal of 17-20, 23-27

the American Chemical Society 2003, Volumen 125, paginas 1877-1887. [Disponible en linea el

23.01.2003]. Ver pagina 1877, resumen; pagina 1880, esquema 1; pagina 1881, esquemas 3 y 4.

x PEARSON, A.J. & SH IN, H. 'Synthesis of a 1 4-Membered Cyclic Peptide Model of the CFG 17-20, 23-27

Rings of R istocetin A a nd O bservations on A tropdiasteroisomerism". Journal of O rganic

Chemistr y 1994, Volumen 59, paginas 2314-2323. Ver pagina 2316, compuestos 10 y 16.

x BOGER, D.L. et al. 'Total Synthesis of the Vancomycin Aglycon". Journal of the American 17-20, 23-27

Chemical Society 1999, Volumen 121, paginas 10004-10011. [Disponible en linea el 15.10.1999].

Ver 10006, esquema 2, compuesto 9.

A RAMAPANICKER, R. et al. 'An improved procedure for the synthesis of dehydroamino acids and 1-16

dehydropeptides from t he ca rbonate der ivatives of se rine and t hreonine usi ng tetrabutylammonium fluoride". Journal of Peptide Science 2010, Volumen 16, pagina.

12. 125. [Disponible en linea el 28.01.2010]. Ver pagina 124, esquema 1

Categoria de los documentos citados x: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoria A: refleja el estado de la tecnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado despues de la fecha de presentación de la solicitud

El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nD:

Fecha de realización del informe 16.10.2012 Examinador G. Esteban Garcia Página 1/4

INFORME DEL ESTADO DE LA TºCNICA

ND de solicitud: 201131095

CLASIFICACIºN OBJETO DE LA SOLICITUD

C07K5/06 (2006.01) C07K5/08 (2006.01) C07K2/00 (2006.01) C07K1/107 (2006.01)

Documentación minima buscada (sistema de clasificación seguido de los simbolos de clasificación)

C07K

Bases de datos electrónicas consultadas durante la bºsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, terminos de bºsqueda utiliºados)

EPODOC, WPI, TxTE, REGISTRY, HCAPLUS, BIOSIS, xPESP, NPL, EMBASE, GOOGLE SCHOLAR

Informe del Estado de la Tecnica Pagina 2/4

OPINIÓN ESCRITA

ND de solicitud: 201131095

Fecha de Realiºación de la Opinión Escrita: 16.10.2012

Declaración

Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986) Reivindicaciones 1-16, 21, 22 Reivindicaciones 17-20, 23-27 SI NO

Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986) Reivindicaciones 1-16, 21, 22 Reivindicaciones 17-20, 23-27 SI NO

Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y tecnico de la solicitud (Articulo 31.2 Ley 11/1986) .

Base de la Opinión.

La presente opinión se ha realiºado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.

Informe del Estado de la Tecnica Pagina 3/4

OPINIÓN ESCRITA

ND de solicitud: 201131095

1. Documentos considerados.

A continuación se relacionanlos documentos pertenecientes al estado de la tecnica tomados en consideración para la realiºación de esta opinión.

Documento Número Publicación o Identificación Fecha Publicación

D01 US 20090203582 A1 13.08.2009

D02 US 20040063640 A1 01.04.2004

D03 JIANG; W. et al. Journal of the American Chemical Society 2003, Vol. 125, pp. 1877-1887. 23.01.2003

2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración El objeto de la invención es un procedimiento de modificación selectiva de un peptido de fórmula general (30) para obtener un peptido de fórmula general (31) que comprende la escisión radicalaria oxidativa del peptido inicial y la adición de un nucleófilo de carbono al intermedio imino formado; un peptido de fórmula general (31) ; y la utiliºación del mismo para la obtención de un peptido de mayor tamafo, de un depsipeptido o de un conjugado.

El documento D01 se refiere a amidas nonapeptidicas ciclicascon actividadantibacteriana (ver parrafo [0010]) que se obtienen a partir de diversos intermedios peptidicos de distintos tamafos que poseen nucle6filos carbonados (alquilicos, arilicos, heterociclicos) como cadenas laterales de los distintos aminoacidos que los componen (ver paginas 6-8, fórmulas generales (III) - (VII) ; parrafos [0014]-[0058]) . El documento divulga una serie de compuestos concretos, entre los que se encuentran, por ejemplo, la octahidrolisobactina, que presenta un grupo ciclohexilmetilo como nucle6filo (ver ejemplo 2A, parrafo [0451]) ; el compuesto 3A, con una cadena lateral de hidroxibutilo en el aminoacido N-terminal (ver parrafo [0453]) ; los compuestos 7A, 8A, 9A y 10A, dipeptidos que presentan restos t-butil-metilo como cadenas laterales de los aminoaciodos (ver parrafos [0479], [0487], [0493], [0500]) ; el compuesto 33A, con un grupo nucle6filo -CHOH-COOMe (ver parrafo [0623]) .

Por tanto, se considera que el objeto de las reivindicaciones 17-20.

2. 27 no es nuevo segºn lo divulgado en el documento D01 (Articulo 6.1 de la Ley de Patentes) .

El documento D02 divulga compuestos peptidomimeticos analogos de glutatión (ver parrafo [0001]) , que poseen un grupo nucle6filo -CH2SR4 como cadena lateral de uno de los aminoacidos que lo forman, y pueden presentar grupos CH2, C=O, NH, NMe (equivalentes al grupo A de la fórmula general de la invención) interrumpiendo la cadena peptidica (ver parrafos [0010]-[0017], fórmula general; parrafo [0098], tabla 4) . Entre los compuestos divulgados se encuentran los I, II y III, que presentan como nucle6filo el grupo -CH2SCH2Ph (ver parrafo [0079]) .

Por tanto, se considera que el objeto de las reivindicaciones 17-20.

2. 27 no presenta novedad segºn lo divulgado en el documento D02 (Articulo 6.1 de la Ley de Patentes) .

El documento D03 divulga diversos residuos peptidicos que se utiliºan como subunidades para la sintesis de un depsipeptido de 49 miembros que constituye el aglicón de la ramoplanina A2 y la ramoplanosa (ver pagina 1877, resumen) . Los peptidos divulgados poseen diferentes grupos nucle6filos carbonados como cadenas laterales de los aminoacidos que los forman. Asi, por ejemplo, los compuestos 14 y 31 poseen restos de hidroxifenilo (ver pagina 1880, esquema 1; pagina 1881, esquema 4) , y los peptido.

2. 26 presentan un resto de 3-cloro-4-hidroxifenilo (ver pagina 1881, esquema 3) .

En consecuencia, se considera que el objeto de las reivindicaciones 17-20.

2. 27 no presenta novedad a la luº de lo divulgado en el documento D03 (Articulo 6.1 de la Ley de Patentes) .

Sin embargo, no se ha encontrado en el estado de la tecnica divulgación ni sugerencia alguna que pudiera dirigir al experto en la materia hacia la invención recogida en las reivindicaciones 1-16, que se refieren a un procedimiento de modificación selectiva de un peptido de fórmula general (30) para obtener un peptido de fórmula general (31) que comprende la escisión radicalaria oxidativa del peptido inicial y la adición de un nucle6filo de carbono al intermedio imino formado; ni tampoco hacia las reivindicacione.

2. 22, relativas a una serie de compuestos peptidicos concretos que poseen un nucle6filo carbonado introducido por el procedimiento de la invención.

Por lo tanto, se considera que el objeto de las reivindicaciones 1-16, 21, 22 reºne los requisitos de novedad y actividad inventiva exigidos por los Articulos 6.1 y 8.1 de la Ley de Patentes.

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