Proceso para la preparación de un agente de yodación.

Un proceso que comprende las siguientes etapas:

a. oxidar por vía electroquímica 1 mol de ICl de partida en solución acuosa ácida,

paraobtener un derivado intermedio con un estado de oxidación de yodo igual a (III);

b. hacer reaccionar ese derivado intermedio con yodo; y

c. obtener 3 moles de ICI.

Proceso para la preparación de un agente de yodación [0001] En general, la presente invención hace referencia a un proceso para la preparación de un agente de yodación. Más en concreto, la invención se refiere a un proceso para la preparación electroquímica de cloruro de yodo (ICI) , un agente de yodación útil para la síntesis de compuestos orgánicos yodados, como derivados de 2, 4, 6- triyodofenil, que se pueden utilizar como agentes de contraste o como precursores en la síntesis de los mismos.

Antecedentes [0002] Los medios de contraste (o agentes de contraste) y su uso en el diagnóstico presentado se describen 10 ampliamente en la bibliografía.

En concreto, los derivados aromáticos yodados están entre los tipos de compuestos que encuentran una aplicación como agentes de contraste en técnicas de diagnóstico que se basan en la absorción de los rayos X por los tejidos u órganos (es decir, radiografía, tomografía) . Entre estos derivados aromáticos yodados cabe mencionar, entre otros, Iohexol (GB 1.548.594- Nyegaard & Co. A / S) Ioversol (EP 83964- Mallinckrodt Inc.) , 15 Iopamidol (GB 1, 472, 050- Bracco) y Iomeprol (EP 365541- Bracco) . Estos agentes de contraste yodados se preparan por varias vías sintéticas descritas en la bibliografía, por las que algunas de dichas vías sintéticas comprenden la poli-yodación de un intermedio aromático, en particular, un intermedio derivado de anilina o fenol, por medio de diferentes agentes de yodación. Más específicamente, EP773923 (Bracco) describe la yodación del ácido 5-amino-1, 3-bencenodicarboxílico con cloruro de yodo (ICl) en presencia de ácido clorhídrico, para obtener

el derivado triyodo correspondiente según el siguiente esquema:

También se describe un enfoque prácticamente similar para la yodación del ácido 5-hidroxi- 1, 3bencenodicarboxílico como se explica, por ejemplo en EP 782562 (Bracco) .

El ICl puede prepararse mediante métodos conocidos por los expertos en la materia, algunos de los cuales contemplan la formación de especies cloradas de I (III) , normalmente ICl3, y la posterior conversión del intermedio obtenido de ese modo, por la adición de I2 molecular, como se presenta esquemáticamente a continuación:

Entre los posibles métodos para generar ICl3 debería mencionarse, por ejemplo, el uso de KClO3 por la 30 reacción con I2 en presencia de ácido clorhídrico (Acta Chim. Slovo. 2000, 47, 89-90) o la preparación según JP 1141803 (Mitsui Toatsu Chemicals) que requiere el uso de cloro gaseoso como reactivo inicial:

Aunque esta última vía posibilita la producción de ICl con un alto grado de pureza, el uso de cloro gaseoso, especialmente en una aplicación a escala industrial, requiere precauciones y sistemas de seguridad

estrictos por la toxicidad y riesgo de ese gas. [0008] Como ventaja, hemos descubierto ahora un proceso para la preparación de ICl de alto rendimiento y alta pureza, que no necesita el uso de cloro gaseoso, evitando así los inconvenientes anteriormente mencionados normalmente relacionados con el uso de grandes volúmenes de cloro. Resumen de la invención [0009] Un primer aspecto de la presente invención es un proceso que comprende las etapas de:

a. oxidar por vía electroquímica 1 mol de ICl de partida en una solución acuosa ácida para producir un derivado intermedio con un estado de oxidación del yodo igual a (III) ,

b. hacer reaccionar ese derivado intermedio con yodo, y

c. obtener 3 moles de ICl.

La oxidación electroquímica se realiza en una celda electrolítica en la que el compartimento anódico y el catódico están separados por un separador permeable a los iones. El separador preferido es una membrana permeable a los aniones o cationes, en el que las membranas aniónicas están hechas de un núcleo polimérico como poliamida, poliéster, poliestireno, polivinil benceno y similares. Las membranas catiónicas preferidas son, p.ej., las membranas fluorocarbonadas poliméricas como politetrafluoroetileno (PTFE) , copolímeros de tetrafluoro etileno-perfluoropropileno (FEP) , copolímeros de tetrafluoroetileno-perfluoroalcoxi (PFA) , copolímeros de etilenotetrafluoroetileno (ETFE) y polivinilideno fluoruro (PVDF) y similares.

El electrodo en el compartimento catódico se selecciona de aquellos conocidos en la técnica, normalmente, un electrodo de grafito, mientras que el compartimento anódico está hecho preferentemente de: platino, grafito o, más preferentemente, grafito modificado e incluso más preferentemente, carbono cristalino o carbono vítreo.

En un modo de realización preferido de la invención, el proceso se lleva a cabo por medio de una celda electrolítica en la que el compartimento anódico y catódico son del mismo material, por ejemplo, grafito o grafito modificado o carbono cristalino.

En el ánodo, la solución comprende una cantidad inicial de ICl, normalmente presente como solución clorhídrica, en concentraciones que oscilan de aproximadamente 5% a aproximadamente 50%, preferentemente de aproximadamente 18 a aproximadamente 36%.

En el cátodo, la solución comprende agua o un alcohol (C1-C4) lineal o ramificado en una mezcla con un ácido inorgánico fuerte, la concentración del ácido inorgánico que oscila de 5% a 50% en peso con respecto a la suma del ácido y el agua. En concreto, se prefieren concentraciones que oscilen entre 10% y 45%. Los ácidos inorgánicos preferidos son el ácido clorhídrico y ácido sulfúrico, aunque se prefiere la solución del cátodo que comprende agua y ácido clorhídrico, en especial con una concentración de ácido clorhídrico que oscile entre aproximadamente 5% y aproximadamente 40% en peso. Como se ha descrito anteriormente, según la presente invención, la oxidación anódica de un mol inicial de ICl conlleva predominantemente la formación en solución de un derivado intermedio en el que el estado de oxidación formal del yodo es (III) , y la reacción posterior con el yodo molecular permite la preparación de 3 moles de ICl. Dicha reacción ulterior con el yodo molecular, puede llevarse a cabo añadiendo el yodo sólido a la solución de intermedio, y transfiriendo esta última a un segundo reactor o dejándola en el mismo reactor.

Preferentemente, la solución que contiene el yodo en el estado de oxidación formal (III) , se transfiere a un reactor separado antes de añadir el yodo molecular.

Según otro modo de realización, la presente invención también hace referencia a un proceso para la preparación de ICl mediante oxidación electroquímica de una solución que contiene una cantidad inicial del

mismo, en el que una alícuota del ICl producido se vuelve a introducir como un reactivo de partida en el compartimento anódico.

Además, y según otra finalidad, la presente invención presenta un proceso que comprende las etapas de:

a. oxidación electroquímica de 1 mol de ICl en una solución acuosa ácida para producir un derivado intermedio en el que el estado de oxidación del yodo es (III) ,

b. hacer reaccionar el derivado intermedio de I (III) obtenido en la etapa (a) con yodo molecular.

c. obtener 3 moles de ICl; y

d. yodar además un compuesto de la fórmula (I)

en la que: R es- N (R’) 2 o- OH; R1 representa, independientemente en cada caso, -COOR’, -CON (R’) 2; y R’ es, independientemente en cada caso, hidrógeno o alquilo (C1-C4) lineal o ramificado, que

opcionalmente puede sustituirse por uno o más grupos hidroxilos presentados tal cual o en una forma protegida, para obtener un compuesto de fórmula (II)

En un modo de realización alternativo, la presente invención también hace referencia a un proceso en el que una parte del ICl producido se vuelve a introducir como un reactivo de partida en el compartimento anódico y

parte del ICl se utiliza como agente de yodación.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra una curva de valoración de la solución cargada en el compartimento anódico de la celda electroquímica. El eje x representa los valores del potencial expresados en mVolt; el eje y

representa la cantidad del Kl (mL) añadida durante la valoración (véase el Ejemplo 1 antes del inicio de la reacción) .

La Figura 2 muestra una curva de valoración de la solución oxidada en el compartimento anódico de la celda electroquímica. El eje x representa los valores del potencial expresados en mVolt; el eje y representa la cantidad del KI (mL) añadida durante la valoración (véase el Ejemplo 1 al final de la reacción) .

La Figura 3 muestra una curva de valoración de la solución obtenida después de la disolución de I2 en la solución oxidada... [Seguir leyendo]

1. Un proceso que comprende las siguientes etapas:

a. oxidar por vía electroquímica 1 mol de ICl de partida en solución acuosa ácida, para obtener un derivado intermedio con un estado de oxidación de yodo igual a (III) ;

b. hacer reaccionar ese derivado intermedio con yodo; y

c. obtener 3 moles de ICI.

2. El proceso según la reivindicación 1, en el que dicha oxidación electroquímica se lleva a cabo en una celda electrolítica en la que los compartimentos anódico y catódico están separados por una membrana permeable a los iones.

3. El proceso según la reivindicación 2, en el que la membrana es permeable selectivamente a los aniones o a los cationes.

4. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 2 y 3, en el que el electrodo del compartimento catódico es de grafito.

5. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en el que el electrodo del compartimento 15 anódico es de: platino, grafito, grafito modificado o carbono vítreo.

6. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, puesto en práctica en presencia de un sistema de solvente del compartimento catódico que comprende: un ácido fuerte mezclado con agua, un alcohol C1-C4 o una mezcla de los mismos.

7. El proceso según la reivindicación 6, en el que dicho ácido fuerte es ácido clorhídrico o ácido sulfúrico.

8. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 6 y 7, en el que dicho sistema de solvente de compartimento catódico comprende una mezcla de agua y ácido clorhídrico.

9. El proceso según la reivindicación 8, en el que dicho ácido clorhídrico tiene una concentración comprendida entre 5% y 40% en peso.

10. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que la concentración del ICl de partida en 25 la solución acuosa ácida oscila entre 15% y 40% en peso.

11. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que una parte del ICl producido se vuelve a introducir a modo de reactivo de partida en el compartimento anódico.

12. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que se realiza la oxidación

electroquímica en modo galvanostático o potenciostático, operando en valores de densidad de corriente 30 comprendida entre 50 y 150 mA/cm-2.

13. El proceso según la reivindicación 1, que comprende la transferencia de la solución obtenida en la etapa (a) en un reactor separado, antes de efectuar la siguiente etapa (b) .

14. El proceso según cualquiera de la reivindicaciones 1-13 que además comprende la yodación de un compuesto de fórmula (I)

en la que:

- R es -N (R’) 2 o -OH;

- R1 representa, independientemente en cada caso, -COOR’, -CON (R’) 2; y

- R es, independientemente en cada caso, hidrógeno o alquilo (C1-C4) lineal o ramificado, que opcionalmente puede sustituirse por uno o más grupos hidroxilo presentados tal cual o en una forma protegida.

con el fin de obtener un compuesto de fórmula (II)

15. El proceso según la reivindicación 14, que además comprende la preparación de Iomeprol o Iopadimol a partir de un compuesto de fórmula II como se define anteriormente.