Procedimientos de aminación selectiva de cetomorfinanos.

Un procedimiento de preparación de un cetomorfinano N-alquilado que comprende la Fórmula (IV):

comprendiendo el procedimiento:

mantener desprotegido un grupo cetona de un N-imina cetomorfinano o de un hemiaminal cetomorfinano; y,

reducir el N-imina cetomorfinano o el hemiaminal cetomorfinano en presencia de una fuente de hidrógenoproducida in situ a través de la transferencia de hidrógeno y un catalizador sin reducir sustancialmente lafuncionalidad 6-ceto a un alcohol, comprendiendo el N-imina cetomorfinano o el hemiaminal cetomorfinano laFórmula (III):**Fórmula**

en la que:

R1 y R2 están seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo,hidrocarbilo sustituido, halo y {-}OR15;

R3, R7 y R8 están seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo,hidrocarbilo sustituido y {-}OR1515 ;

R9 está seleccionado de entre el grupo que consiste en hidrógeno, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido yheterociclo;

R14 está seleccionado de entre el grupo que consiste en hidrógeno e hidroxi;

R15 está seleccionado de entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y ungrupo hidroxi protector;

X es un heteroátomo.

Procedimientos de aminación selectiva de cetomorfinanos La presente invención se refiere, en general, a procedimientos de síntesis de productos intermedios o finales de cetomorfinanos.

Antecedentes de la invención Los cetomorfinanos N-alquilados son importantes productos farmacéuticos, usados típicamente como analgésicos, agonistas y antagonistas opiáceos. Al aumentar el uso de estos agentes, es vital un procedimiento práctico y eficaz de preparación de estos compuestos para sintetizar los diversos cetomorfinanos N-alquil sustituidos.

Los cetomorfinanos N-alquilados pueden prepararse mediante el uso de una reacción de alquilación reductora. En este tipo de reacción, se hace reaccionar la base libre de la amina con un aldehído para formar una imina, una sal de iminio o una base de Schiff. La reducción de la base de Schiff se consigue normalmente mediante el uso de un agente de transferencia de hidruro. Las metodologías previas de alquilación reductora requieren, sin embargo, que la cetona sea protegida antes de la reducción de la imina y después desprotegida después de la aminación reductora para restaurar el grupo cetona.

Los agentes reductores convencionales para la alquilación reductora pueden incluir reactivos de borhidruro (por ejemplo, reactivos de borhidruro sódico, de cianoborhidruro sódico) , boranos y reactivos de hidruro de aluminio (por ejemplo, hidruro de litio y aluminio) . Véase, por ejemplo, A. F. Abdel-Magid, y col., Reductive Amination of Aldehy des and Ketones by Using Sodium Triacetoxiborhydride, Tet. Lett. 31 (39) , págs. 5595 - 98 (1990) . Estos reactivos deben ser usados típicamente en cantidades estequiométricas para conseguir una reducción completa. Las dificultades resultantes de este procedimiento sintético incluyen la liberación de sales de boro o de aluminio del producto. Unos procedimientos de alquilación reductora mejorados han utilizado una metodología catalítica para conseguir la reducción. Véase, por ejemplo, el documento WO 2006/035195 (N. Goodwin, y col.) . También se ha usado gas hidrógeno en presencia de un catalizador metálico de transición para conseguir esta reducción. Aún incluso en las metodologías más recientes, si hay presentes carbonilos y no están protegidos, los carbonilos se han reducido a alcoholes. A modo de ejemplo, el uso de un catalizador de Noyori (unido a rutenio a través de un ligando activador) junto con una fuente de hidrógeno reduce un grupo 6-ceto al correspondiente alfa-hidroxi-epímero.

Por lo tanto, permanece la necesidad de un procedimiento sintético rápido y eficaz para la preparación de cetomorfinanos N-alquilados que dé como resultado unos elevados rendimientos. En particular, permanece una necesidad de un procedimiento para la preparación de un cetomorfinano N-alquilado mientras se mantiene el grupo cetona desprotegido. También permanece la necesidad de un procedimiento para la preparación de un cetomorfinano N-alquilado mientras se mantiene el grupo cetona desprotegido, en el que la funcionalidad cetona del cetomorfinano no es sustancialmente reducida.

Sumario de la invención De entre los diversos aspectos de la presente invención está un procedimiento para la preparación de cetomorfinanos N-alquilados. El procedimiento de la presente invención puede comprender el mantenimiento de un grupo cetona de un N-imina cetomorfinano o de un hemiaminal cetomorfinano, y la reducción de la fracción N-imina o de la fracción hemiaminal en presencia de una fuente de hidrógeno producida in situ mediante una transferencia de hidrógeno y un catalizador. Generalmente, el N-imina cetomorfinano o el hemiaminal cetomorfinano puede comprender una sal de iminio. En un aspecto preferido, el N-imina cetomorfinano o el hemiaminal cetomorfinano se forma mediante la reacción de un 6-cetonormorfinano con un aldehído.

Resumiendo, por lo tanto, un aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un cetomorfinano N-alquilado que comprende la Fórmula (IV) :

comprendiendo el procedimiento: mantener desprotegido un grupo cetona de un N-imina cetomorfinano o de un hemiaminal cetomorfinano; y, reducir el N-imina cetomorfinano o el hemiaminal cetomorfinano en presencia de una fuente de hidrógeno producida in situ a través de la transferencia de hidrógeno y un catalizador sin reducir sustancialmente la funcionalidad 6-ceto a un alcohol, comprendiendo el N-imina cetomorfinano o el hemiaminal cetomorfinano la Fórmula (III) :

en la que:

R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo,

hidrocarbilo sustituido, halo y {-}OR15; R3, R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y {-}OR15;

R9

se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y heterociclo;

R14 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno e hidroxi; R15 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y un grupo hidroxi protector; X es un heteroátomo; Z1 se selecciona de entre el grupo que consiste en {-}NCH (OH) (R9) y {-}N+=CH (R9) ; y,

Z2 es {-}NCH2R9

En otra forma de realización, la presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de un cetomorfinano N-alquilado que comprende la Fórmula (II) : comprendiendo el procedimiento:

mantener desprotegido un grupo cetona de un N-imina cetomorfinano o de un hemiaminal cetomorfinano; y, reducir el N-imina cetomorfinano o el hemiaminal cetomorfinano en presencia de una fuente de hidrógeno producida in situ a través de la transferencia de hidrógeno y un catalizador sin reducir sustancialmente la funcionalidad 6-ceto a un alcohol, comprendiendo el N-imina cetomorfinano o el hemiaminal cetomorfinano la Fórmula (I) :

en la que:

R, R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo y {-}OR15; R3, R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y {-}OR15;

R9 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y

heterociclo; R14 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno e hidroxi; R15 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y un grupo hidroxi protector; Z1 se selecciona de entre el grupo que consiste en {-}NCH (OH) (R9) y {-}N+=CH (R9) ;

Z2 is {-}NCH2R9.

Otros aspectos y características serán, en lo sucesivo, en parte apreciables y en parte destacados.

Descripción detallada de la invención La presente invención está dirigida a procedimientos sintéticos mejorados para la preparación de cetomorfinanos Nalquilados, sales, intermedios y análogos de los mismos. En un aspecto de la presente invención, los procedimientos sintéticos implican mantener desprotegido un grupo cetona y utilizar un catalizador y una fuente de hidrógeno producida in situ a través de una transferencia de hidrógeno para reducir una fracción de N-imina o una fracción de hemiaminal de un cetomorfinano (denominados a menudo en conjunto en la presente memoria "N-imina / hemiaminal cetomorfinano") al correspondiente grupo alquilo. Sin querer ceñirnos a ninguna teoría, la presente invención incluye un procedimiento para la preparación de un cetomorfinano N-alquilado mediante la reducción catalítica por transferencia de hidrógeno de la sal de iminio formada a partir de la reacción del cetomorfinano y un aldehído (por ejemplo, un hidrocarboxaldehído) . La reacción de aminación reductora de la presente invención puede considerarse selectiva ya que reduce que el N-imina cetomorfinano o el hemiaminal cetomorfinano sin reducir sustancialmente la funcionalidad cetona, aunque el grupo cetona se mantenga desprotegido. Las metodologías 5 previas requerirían la protección del grupo cetona antes de la reducción a la imina y después desproteger tras la aminación reductora para restaurar el grupo cetona, de otro modo el grupo cetona sería sustancialmente reducido a un alcohol. Según otro aspecto de la presente invención, los grupos cetona del cetomorfinano no son sustancialmente reducidos a alcoholes como se habría esperado previamente. En otro aspecto, la presente invención no utiliza ni requiere un ligando metálico auxiliar (es decir, un ligando activador requerido por un 10 catalizador de Noyori) . Otro aspecto sorprendente más de la presente invención es que se ha descubierto que ciertos ligandos no activadores, incluyendo la etanolamina,... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de preparación de un cetomorfinano N-alquilado que comprende la Fórmula (IV) :

comprendiendo el procedimiento:

mantener desprotegido un grupo cetona de un N-imina cetomorfinano o de un hemiaminal cetomorfinano; y, reducir el N-imina cetomorfinano o el hemiaminal cetomorfinano en presencia de una fuente de hidrógeno producida in situ a través de la transferencia de hidrógeno y un catalizador sin reducir sustancialmente la funcionalidad 6-ceto a un alcohol, comprendiendo el N-imina cetomorfinano o el hemiaminal cetomorfinano la Fórmula (III) :

en la que:

R1 y R2 están seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo y {-}OR15; R3, R7 y R8 están seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo,

hidrocarbilo sustituido y {-}OR15; R9

está seleccionado de entre el grupo que consiste en hidrógeno, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y heterociclo;

R14

está seleccionado de entre el grupo que consiste en hidrógeno e hidroxi;

R15

está seleccionado de entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y un 20 grupo hidroxi protector; X es un heteroátomo;

Z1 está seleccionado de entre el grupo que consiste en {-}NCH (OH) (R9) y {-}N+=CH (R9) ; y Z2 es {-}NCH2R9

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el N-imina cetomorfinano o el hemiaminal cetomorfinano es formado mediante la reacción de un aldehído que comprende la fórmula R9CHO con un 6-cetonormorfinano que comprende la siguiente estructura:

en la que:

R1 y R2 están seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo y {-}OR15; R3, R7 y R8 están seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y {-}OR15;

R9

está seleccionado de entre el grupo que consiste en hidrógeno, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y heterociclo;

R14

está seleccionado de entre el grupo que consiste en hidrógeno e hidroxi;

R15

está seleccionado de entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y un grupo protector hidroxi; Z0

está seleccionado de entre el grupo que consiste en hidrógeno; y X es un heteroátomo.

3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que el aldehído está seleccionado de entre el grupo que consiste en formaldehído, acetaldehído, ciclopropanocarboxaldehído, ciclobutanocarboxaldehído, benzaldehído, benzaldehído sustituido y una combinación de los mismos; el 6-cetonormorfinano se selecciona de entre el grupo que consiste en noroximorfona, noroxicodona, norhidrocodona, nortebaína, nororipavina y norhidromorfona; y el cetomorfinano Nalquilado que comprende la Fórmula (IV) se selecciona de entre el grupo que consiste en nalbufona, naltrexona, naloxona y una combinación de los mismos.

4. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la actividad óptica del cetomorfinano Nalquilado que comprende la Fórmula (IV) está seleccionado de entre el grupo que consiste en (+) , (-) y una combinación de las mismas; y la configuración de los carbonos quirales C-5, C-13, C-14 y C-9 del cetomorfinano Nalquilado que comprende la Fórmula (IV) puede elegirse de entre el grupo que consiste en RRRR, RRSR, RRRS, RRSS, RSRR, RSSR, RSRS, RSSS, SRRR, SRSR, SRRS, SRSS, SSRR, SSSR, SSRS y SSSS; a condición de que, sin embargo, los carbonos C-15 y C-16 están ambos bien en el lado alfa de la molécula o bien en el lado beta de la molécula.

5. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el N-imina o el hemiaminal cetomorfinano que comprende la Fórmula (III) es un análogo de la noroximorfona; el catalizador comprende un dímero de di-μclorobis (rutenio) (II) ; y, la fuente de hidrógeno comprende ácido fórmico o una sal de ácido fórmico.

6. El procedimiento de la reivindicación 5, que comprende adicionalmente la producción del cetomorfinano de Fórmula (IV) con un rendimiento mayor del 85%.

7. Un procedimiento de preparación de un cetomorfinano N-alquilado que comprende la Fórmula (II)

comprendiendo el procedimiento:

mantener desprotegido un grupo cetona de un N-imina cetomorfinano o de un hemiaminal cetomorfinano; y, reducir el N-imina cetomorfinano o el hemiaminal cetomorfinano en presencia de una fuente de hidrógeno producida in situ a través de la transferencia de hidrógeno y un catalizador sin reducir sustancialmente la funcionalidad 6-ceto a un alcohol, comprendiendo el N-imina cetomorfinano o el hemiaminal cetomorfinano la Fórmula (I) :

en la que:

R, R1 y R2 están seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo y {-}OR15; R3, R7 y R8 están seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y {-}OR15; R9 está seleccionado de entre el grupo que consiste en hidrógeno, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y

heterociclo; R14 está seleccionado de entre el grupo que consiste en hidrógeno e hidroxi;

R15

está seleccionado de entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y un grupo protector hidroxi; Z1 está seleccionado de entre el grupo que consiste en {-}NCH (OH) (R9) y {-}N+=CH (R9) ; y

Z2 es {-}NCH2R9.

8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que el N-imina cetomorfinano o el hemiaminal cetomorfinano se forma mediante la reacción de un aldehído que comprende la formula R9CHO con un 6-cetonormorfinano que

comprende la siguiente estructura:

en la que:

R, R1 y R2 están seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo y {-}OR15; R3, R7 y R8 están seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y {-}OR15; R9 está seleccionado de entre el grupo que consiste en hidrógeno, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y heterociclo; R14 está seleccionado de entre el grupo que consiste en hidrógeno e hidroxi; y

R15

está seleccionado de entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y un grupo protector hidroxi: y Z0 es hidrógeno.

9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que el aldehído está seleccionado de entre el grupo que consiste en formaldehído, acetaldehído, ciclopropanocarboxaldehído, ciclobutanocarboxaldehído, benzaldehído, benzaldehído sustituido y una combinación de los mismos; y el 6-cetonormorfinano está seleccionado de entre el grupo que consiste en 4-metoxi-6-cetomorfinano, 3, 4-dimetoxicetomorfinano-6-ona y 4-metoxi-cetomorfinano-3-ol-6-ona.

10. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que la actividad óptica del cetomorfinano Nalquilado que comprende la Fórmula (II) está seleccionado de entre el grupo que consiste en (+) , (-) y una combinación de las mismas.

11. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la cantidad de aldehído es desde aproximadamente 1, 0 hasta aproximadamente 3, 0 equivalentes por equivalente del 6-cetonormorfinano; y la reacción del aldehído y el 6-cetonormorfinano se produce en un intervalo de temperatura de desde aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 60ºC y en presencia de un sistema disolvente que comprende un disolvente orgánico.

12. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que el disolvente orgánico está seleccionado de entre el grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, éter etílico, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, acetato de propilo y una combinación de los mismos.

13. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que la funcionalidad cetona del cetomorfinano se reduce menos de aproximadamente un 5%.

14. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que la fuente de hidrógeno comprende un compuesto prótico seleccionado de entre el grupo que consiste en ácido fórmico, sales orgánicas o inorgánicas del ácido fórmico, isopropanol, n-propanol, n-butanol y una combinación de los mismos; y el catalizador comprende rutenio, rodio o iridio.

15. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que la fuente de hidrógeno es ácido fórmico; y el catalizador está seleccionado de entre el grupo que consiste en un dímero de dicloro (areno) Ru (II) , un dímero de dicloro (pentametilciclopentadienil) Rh (II) , diacetato de BINAP-Ru (II) , dicloruro de BINAP-Ru (II) , dibromuro de

BINAP-Ru (II) , diyoduro de BINAP-Ru (II) , [RuCl ( (R o S) BINAP) (CsHs) ]Cl, un dímero de dicloro (pentametilciclopentadienil) iridio (III) , cloruro de Ru (III) , hidrato de RuCb, acetilacetonato de Ru (III) , tetraalquilamonio RuCl4 y piridinio RuCl4.