Procedimiento para producir bepromolina.
Procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (Ia):
comprendiendo dicho procedimiento:
(i) poner en contacto un compuesto de fórmula (III):
con un compuesto de fórmula (IV):
en presencia de un catalizador de paladio, metanol e hidrógeno gaseoso, en condiciones básicas,caracterizado porque
(ii) una vez ha cesado el consumo de hidrógeno gaseoso, se añade ácido acético.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2006/003362.
Solicitante: GALDERMA S.A..
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: ZUGERSTRASSE 8 6330 CHAM SUIZA.
Inventor/es: WEBER, BEAT, ROSENBERGER,STEFAN.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D295/02 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 295/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina de al menos cinco miembros, ciclos aza-3 biciclo [3.2.2] nonano, piperazina, morfolina o tiomorfolina, que tienen solamente átomos de hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo. › que contienen solamente átomos de hidrógeno y carbono en adición a los heteroelementos del ciclo.
PDF original: ES-2399245_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Procedimiento para producir bepromolina La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para producir hidrocloruro de bepromolina (bepromolina HCl) , que es un intermedio usado en la producción de hidrocloruro de amorolfina (AMF) (amorolfina HCl) .
La amorolfina HCl es un ingrediente farmacéutico activo (API) usado en composiciones antimicóticas (antifúngicas) tópicas.
La patente francesa nº 2.463.767 describe métodos para producir amorolfina HCl, e intermedios en tal producción. En particular, se describe un método para la producción de base de bepromolina de fórmula (Ia) :
implicando el método la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) :
con un compuesto de la fórmula (IV) :
de manera que sufran hidrogenación catalítica para producir base de bepromolina. Los catalizadores sugeridos son aquellos generalmente usados para la hidrogenación, con mención específica de catalizadores de platino, paladio, paladio sobre carbón, o níquel Raney. No se hace mención del pH de las condiciones de hidrogenación.
Existe la necesidad de procedimientos mejorados para la producción de sales de amorolfina, por ejemplo amorolfina HCl, principalmente a través de una mejora de la producción de sus intermedios, tales como bepromolina o una sal
de bepromolina, como por ejemplo bepromolina HCl.
Como se usa aquí, la expresión “base de bepromolina” se refiere al compuesto de fórmula (Ia) , la expresión “bepromolina HCl” se refiere al compuesto de fórmula (Ib) , y la expresión “amorolfina HCl” (AMF HCl) se refiere al compuesto de fórmula (II) :
La presente invención proporciona un procedimiento mejorado para producir bepromolina HCl, un intermedio en la producción de AMF CHl.
Según un primer aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para fabricar base de bepromolina, que es un compuesto de fórmula (Ia) :
comprendiendo dicho procedimiento:
(i) poner en contacto un compuesto de fórmula (III) :
con un compuesto de fórmula (IV) :
en presencia de un catalizador de paladio, metanol e hidrógeno gaseoso, caracterizado porque
(ii) una vez que ha cesado el consumo de hidrógeno gaseoso, se añade ácido acético.
Esta adición de ácido acético (etapa (ii) ) tiene como meta la reducción del doble enlace C=N bajo presión de hidrógeno.
La etapa (i) se lleva a cabo en condiciones básicas, y el ácido acético se añade una vez que ha cesado el consumo de hidrógeno gaseoso.
La reducción bajo presión de hidrógeno del doble enlace C=C se lleva a cabo mejor en condiciones básicas (etapa (i) ) , y, una vez que ha cesado el consumo de hidrógeno gaseoso, la reducción bajo presión de hidrógeno del doble enlace C=N se lleva a cabo mejor en condiciones acéticas (etapa (ii) ) .
En consecuencia, el procedimiento según la invención es un procedimiento para fabricar base de bepromolina, que es un compuesto de fórmula (Ia) :
comprendiendo dicho procedimiento:
(i) poner en contacto un compuesto de fórmula (III) :
con un compuesto de fórmula (IV) :
en presencia de un catalizador de paladio, metanol e hidrógeno gaseoso,
caracterizado porque la etapa (i) se lleva a cabo en condiciones básicas, y (ii) se añade ácido acético una vez ha cesado el consumo de hidrógeno gaseoso. Los compuestos de fórmulas (III) y (IV) se denominan aquí “a-metilcinamaldehído” y “cis-2, 6-dimetil-morfolina”
(DMM) , respectivamente. En una realización, el catalizador de paladio comprende paladio precipitado sobre carbono. 20 Típicamente, las condiciones básicas se proporcionan mediante hidróxido potásico, aunque también se pueden usar
otros álcalis. Se ha encontrado que es suficiente la inclusión de 1, 5 a 2, 0% en moles de hidróxido potásico, típicamente alrededor de 1, 8% en moles de hidróxido de potasio. Generalmente, los compuestos de fórmulas (III) y (IV) se añaden en proporciones aproximadamente equimolares. Según un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para fabricar un compuesto
de fórmula (Ib) : comprendiendo dicho procedimiento un procedimiento descrito anteriormente para el primer aspecto de la invención, seguido de la siguiente etapa:
(iii) poner en contacto el compuesto de fórmula (Ia) con tolueno y HCl gaseoso para producir un compuesto de 5 fórmula (Ib) .
En una realización, el tolueno y HCl gaseoso se añaden a una temperatura de hasta 50ºC.
En una realización, el procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (Ib) incluye una o más de las siguientes etapas:
(a) purificar el compuesto de fórmula (Ia) ; 10 (b) añadir tolueno y HCl gaseoso recientes;
(c) ajustar el pH a 3 a 4;
(d) enfriar hasta 0 a 5ºC;
(e) agitar durante al menos 1 hora; y
(f) aislar el producto final de fórmula (Ib) .
En una realización, la etapa (a) implica: (a1) filtrar y lavar el catalizador con metanol y agua; (a2) eliminar cualquier metanol usado; (a3) añadir tolueno y extraer los componentes inorgánicos usando agua; y (a4) eliminar el tolueno usado y DMM sin reaccionar.
Según la presente invención, la solubilización del compuesto de fórmula (Ia) en tolueno seguido de la acidificación con ácido clorhídrico es particularmente útil, debido a que esta etapa evita la destilación del compuesto de fórmula (Ia) , que consume mucho tiempo. Además, la sal sólida de hidrocloruro de fórmula (Ib) obtenida en tolueno es más fácil de manipular que el compuesto líquido de fórmula (Ia) , y se puede usar directamente en la siguiente reacción.
Un procedimiento descrito anteriormente para cualquiera de los aspectos primero o segundo de la presente 25 invención puede estar comprendido en un procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (V) :
Los compuestos de fórmula (V) se denominan aquí “base de amorolfina” (base de AMF) .
Por ejemplo, a fin de obtener base de amorolfina, se puede poner en contacto bepromolina HCl (compuesto (Ib) ) con, por ejemplo, FeCl3, y después se añade a 2-cloro-2-metilbutano.
Por ejemplo, a fin de obtener base de amorolfina, se puede convertir base de bepromolina (compuesto (Ia) ) en bepromolina HCl mediante una etapa de salificación, y después se puede someter a las mismas reacciones como se describen aquí anteriormente (contacto con por ejemplo FeCl3, y después adición a 2-cloro-2-metilbutano) .
Típicamente, el procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (V) como se menciona anteriormente incluye la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (Ib) con 2-cloro-2-metilbutano en presencia de FeCl3 como catalizador de Friedel-Crafts.
El catalizador de Friedel-Crafts se usará habitualmente en un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano (DCM) .
Típicamente, el compuesto de fórmula (Ib) se pone en contacto con el catalizador de Friedel-Crafts a temperatura ambiente.
Habitualmente se añade el 2-cloro-2-metilbutano al compuesto de fórmula (Ib) a una temperatura de -40ºC a -60ºC, por ejemplo -50ºC.
Cualquier procedimiento como se describe anteriormente también puede estar comprendido en un procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (II) (AMF HCl) .
El mencionado procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (II) comprende además la etapa de hacer cristalizar AMF HCl a partir de la adición de HCl a una disolución de base de AMF en etanol.
Las características típicas y usuales de cada aspecto de la invención son como para cada uno de los otros aspectos de la invención mutatis mutandis.
Finalmente, la presente invención describe el compuesto de fórmula (Ib) (bepromolina HCl) :
como tal, que es obtenible según el procedimiento como se describe en el segundo aspecto de la invención.
La presente invención también describe el compuesto de fórmula (Ia) (base de bepromolina) o al compuesto de fórmula (Ib) (bepromolina HCl) , teniendo cada uno de estos compuestos un grado de pureza superior o igual a 99, 5%.
A lo largo de la memoria descriptiva, excepto que el contexto demande otra cosa, los términos “comprende” o “incluye”, o variaciones tales como “que comprende” y “que incluye”, se entenderán que implican la inclusión de una característica señalada, o grupo de características, pero no la exclusión de cualquier otra característica, o grupo de características.
La presente invención se describirá ahora solamente por medio de ejemplo,... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (Ia) :
comprendiendo dicho procedimiento:
(i) poner en contacto un compuesto de fórmula (III) :
con un compuesto de fórmula (IV) :
en presencia de un catalizador de paladio, metanol e hidrógeno gaseoso, en condiciones básicas, 10 caracterizado porque (ii) una vez ha cesado el consumo de hidrógeno gaseoso, se añade ácido acético.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que las condiciones básicas se proporcionan mediante hidróxido de potasio.
3. Procedimiento según cualquier reivindicación anterior, en el que los compuestos de fórmulas (III) y (IV) se añaden 15 en proporciones equimolares.
4. Procedimiento según cualquier reivindicación anterior, en el que el catalizador de paladio comprende paladio precipitado sobre carbón.
5. Procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (Ib) :
comprendiendo dicho procedimiento un procedimiento como se reivindica en cualquier reivindicación anterior, seguido de la siguiente etapa:
(iii) poner en contacto el compuesto de fórmula (Ia) : con tolueno y HCl gaseoso para producir un compuesto de fórmula (Ib) .
6. Procedimiento como se reivindica en la reivindicación 6, en el que el tolueno y HCl gaseoso se añaden a una temperatura de hasta 50ºC.
(a) purificar el compuesto de fórmula (Ia) ;
(b) añadir tolueno y HCl gaseoso recientes;
(c) ajustar el pH a 3 a 4; 10 (d) enfriar hasta 0 a 5ºC;
(e) agitar durante al menos 1 hora; y
(f) aislar el producto final de fórmula (Ib) .
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