Composición dermatológica que contiene nanocápsulas de avermectina, su procedimiento de preparación y su utilización.

Composición que contiene al menos un compuesto de la familia de las avermectinas,

que comprende nanocápsulas lipídicas dispersas en una fase hidrófila continua, conteniendo dichas nanocápsulas lipídicas una fase interna oleosa en la cual está solubilizada la avermectina, y un surfactante lipófilo sólido a temperatura ambiente seleccionado entre las lecitinas que recubre dicha fase interna oleosa, caracterizada por que comprende en agua, en peso con respecto al peso total de la composición:

a) de un 0,1 a un 5% de surfactante lipófilo sólido a temperatura ambiente,

b) de un 1 a un 20% de cuerpo graso líquido o semilíquido a temperatura ambiente,

c) de un 0,1 a un 5% de al menos una avermectina y

d) de un 0 a un 2% de gelificante.

Composición dermatológica que contiene nanocápsulas de avermectina, su procedimiento de preparación y su utilización La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica, especialmente dermatológica, a base de un compuesto de la familia de las avermectinas en forma de una nanoemulsión que contiene nanocápsulas oleosas dispersas en una fase acuosa. Se relaciona igualmente con su procedimiento de preparación y con su utilización en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de las afecciones dermatológicas, en particular de la rosácea.

La ivermectina es una mezcla de dos compuestos pertenecientes a la clase de las avermectinas, la 5-0-desmetil22, 23-dihidroavermectina A1a y la 5-0-desmetil-22, 23-dihidroavermectina A1b. Son también conocidos bajo el nombre de 22, 23-dihidroavermectina B1a y 22, 23-dihidroavermectina B1b. La ivermectina contiene al menos un 80% de 22, 23-dihidroavermectina B1a y menos de un 20% de 22, 23-dihidroavermectina B1b. Este principio activo forma parte de la clase de las avermectinas, un grupo de lactonas macrocíclicas producidas por la bacteria Streptomyces avermitilis (Reynolds JEF (Ed.) (1993) Martindale. The extra pharmacopoeia. 29ª Edición. Pharmaceutical Press, Londres) . Las avermectinas incluyen especialmente la ivermectina, la invermectina, la avermectina, la abamectina, la doramectina, la eprinomectina y la selamectina.

La ivermectina es más particularmente un antihelmíntico. Ya fue descrita en el hombre en el tratamiento de la oncocercosis por Onchocerca volvulus, de la estrongiloidosis (anguilulosis) gastrointestinal (producto Stromectol®) y de la sarna sarcóptica humana (Meinking TL et al., N. Engl. J. Med., 6 de Julio de 1995; 333 (1) : 26-30 The treatment of scabies with ivermectin) , así como en el tratamiento de la microfilariemia diagnosticada o sospechada en sujetos afectados por filariosis linfática debida a Wuchereria bancrofti.

La ivermectina presenta una gran inestabilidad en presencia de agua, y resulta particularmente difícil obtener composiciones farmacéuticas estables que la contengan. En efecto, este principio activo presenta una muy escasa solubilidad en agua (0, 005 mg/ml) , y se degrada en medio hidrófilo. Esta sensibilidad a los medios acuosos puede, por lo tanto, dar lugar a una inestabilidad química del principio activo y/o a una cristalización del principio activo inicialmente solubilizado, y limita su formulación en composiciones cosméticas o dermatológicas aplicadas por vía tópica u oral.

La patente Estadounidense 4.389.397 muestra los trabajos realizados para aumentar la solubilidad de la ivermectina en un medio acuoso y propone especialmente solubilizar la ivermectina en una mezcla de tensioactivo y de cosolventes orgánicos. Además, se han avanzado otros conceptos, como la solubilización del principio activo en una fase grasa (véase la solicitud FR 0.603.452) para mejorar la estabilidad de este principio activo.

Sin embargo, con el fin de librarse de una degradación de la ivermectina en una formulación acuosa para aplicación cutánea, parece interesante trabajar sobre la estructura de la interfaz entre el medio de solubilización de la ivermectina y la fase acuosa.

La patente CN 1.491.551 presenta formulaciones de tipo nanocápsulas de ivermectina en suspensión en agua preparadas a través de emulsiones poliméricas, es decir, un procedimiento sin solvente que utiliza una polimerización in situ de monómeros.

Del mismo modo, la patente FR 2.805.761 presenta nanocápsulas lipídicas que contienen fosfatidilcolinas en asociación con un cotensioactivo hidrófilo derivado de polietilenglicol, el Solutol HS 15. Sin embargo, la presencia de cotensioactivo es necesaria para la preparación de las nanocápsulas. Además, el procedimiento de preparación de tales nanocápsulas es llevado a cabo por inversión de fase (procedimiento TIF) , lo que conlleva la utilización de ciclos de temperatura en el procedimiento. Por último, los principios activos están solubilizados en un aceite compuesto por triglicéridos de cadena media de los ácidos caprílico y cáprico, comercializado bajo la denominación de Labrafac WL1349 por GATTEFOSSE.

El documento Estadounidense 2005/079131 divulga composiciones en forma de emulsión útiles para el diagnóstico por imagen y la terapia con el fin de mejorar la calidad de las imágenes. Estas emulsiones contienen nanopartículas que comprenden mezclas surfactante/lípido, que incluyen especialmente colesterol y derivados de fosfatidiletanolamina.

El documento WO 2004/093886 plantea el problema técnico de formular la ivermectina en composiciones estables y bien toleradas por la piel. Divulga composiciones farmacéuticas tópicas a base de ivermectina en forma de emulsión de aceite en agua para el tratamiento de la rosácea y que comprenden una fase grasa, ivermectina, un

emulsionante, un agente gelificante y agua.

El documento WO 00/74489 divulga composiciones estables biocidas. Estas composiciones pueden presentarse en forma de emulsiones clásicas que contienen un principio activo y al menos dos tensioactivos distintos de las 5 lecitinas.

Ahora bien, la Solicitante, de manera sorprendente, ha descubierto que, composiciones en forma de nanoemulsiones que contienen ivermectina solubilizada en la fase oleosa dispersa, permitían estabilizar químicamente este principio activo y son fáciles de preparar. Tales nanoemulsiones contienen la ivermectina en forma solubilizada en un ambiente hidrófilo, no necesitan de la utilización de polímero o de solvente orgánico y garantizan la estabilidad química del principio activo. Pueden también favorecer la penetración cutánea de la ivermectina, lo cual resulta útil en el tratamiento de afecciones dermatológicas, especialmente de la rosácea.

La presente invención tiene, pues, por objeto una composición, especialmente farmacéutica, que contiene al menos 15 un compuesto de la familia de las avermectinas, estando dicha composición en forma de nanoemulsión.

Esta composición comprende nanocápsulas lipídicas dispersas en una fase hidrófila continua, conteniendo dichas nanocápsulas lipídicas una fase interna oleosa en la cual está solubilizada la avermectina, y un surfactante lipófilo sólido a temperatura ambiente, seleccionado entre las lecitinas, que recubre dicha fase interna oleosa. Esta composición se caracteriza por incluir en agua, en peso con respecto al peso total de la composición:

a) de un 0, 1 a un 5% de surfactante lipófilo sólido a temperatura ambiente; b) de un 1 a un 20% de cuerpo graso líquido o semilíquido a temperatura ambiente; c) de un 0, 1 a un 5% de al menos una avermectina;

d) de un 0 a un 2% de gelificante.

Los compuestos de la familia de las avermectinas son especialmente seleccionados entre la ivermectina, la invermectina, la avermectina, la abamectina, la doramectina, la eprinomectina y la selamectina, y preferentemente la ivermectina.

La presente invención tiene, pues, por objeto una composición que presenta una estabilidad física, así como una estabilidad química, del principio activo en el tiempo.

Por estabilidad física según la invención, se entiende una composición que no presenta ninguna modificación de aspecto macroscópico (separación de fase, cambio de color o de aspecto, etc..) ni microscópico (recristalización de los principios activos) tras almacenamiento a temperaturas de 4º C y 40º C durante 2, 4, 8 y 12 semanas.

Por estabilidad química según la invención, se entiende una composición en la cual el contenido en principio activo permanece estable después de tres meses a temperatura ambiente y a 40º C. Un contenido estable en principio activo significa según la invención que el contenido presenta muy poca variación con respecto al contenido inicial, es decir, que la variación del contenido en principio activo en el tiempo T no debe ser inferior al 90% y más particularmente al 95% del contenido inicial en T0. La composición según la invención contiene de un 0, 01 a un 10% de al menos una avermectina en peso con respecto al peso total de la composición. Preferentemente, la composición según la invención contiene de un 0, 1 a un 5% de al menos una avermectina, preferiblemente ivermectina.

Por nanoemulsión, se entiende un sistema lipídico coloidal que comprende nanocápsulas lipídicas de interfaz sólida o semisólida dispersas en una fase hidrófila continua, conteniendo dichas nanocápsulas una fase interna oleosa en la cual está solubilizada la avermectina, y una envuelta que forma la interfaz semisólida o sólida entre la fase interna oleosa y la fase hidrófila continua.

En particular, la presente invención se relaciona con... [Seguir leyendo]

1. Composición que contiene al menos un compuesto de la familia de las avermectinas, que comprende nanocápsulas lipídicas dispersas en una fase hidrófila continua, conteniendo dichas nanocápsulas lipídicas una fase interna oleosa en la cual está solubilizada la avermectina, y un surfactante lipófilo sólido a temperatura ambiente seleccionado entre las lecitinas que recubre dicha fase interna oleosa, caracterizada por que comprende en agua, en peso con respecto al peso total de la composición:

a) de un 0, 1 a un 5% de surfactante lipófilo sólido a temperatura ambiente, 10 b) de un 1 a un 20% de cuerpo graso líquido o semilíquido a temperatura ambiente, c) de un 0, 1 a un 5% de al menos una avermectina y d) de un 0 a un 2% de gelificante.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada por que no contiene ningún cotensioactivo distinto de las 15 lecitinas.

3. Composición según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada por que el compuesto de la familia de las avermectinas es seleccionado entre la ivermectina, la invermectina, la avermectina, la abamectina, la doramectina, la eprinomectina y la selamectina.

4. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que el compuesto de la familia de las avermectinas es la ivermectina.

5. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que la fase interna oleosa de las 25 nanocápsulas contiene un cuerpo graso líquido o semilíquido a temperatura ambiente.

6. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que la fase interna oleosa de las nanocápsulas contiene al menos un cuerpo graso seleccionado entre el adipato de diisopropilo, el PPG 15 estearil éter, el octildodecanol, el benzoato de alquilo C12-C15, el éter dicaprilílico, el palmitato de octilo, el etoxidiglicol, la lanolina, el benzoato de bencilo y sus mezclas.

7. Composición según la reivindicación 5 ó 6, caracterizada por que el cuerpo graso está presente en una cantidad comprendida entre el 90 y el 99, 99% en peso con respecto al peso total de la fase interna.

8. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada por que el surfactante lipófilo sólido a temperatura ambiente es seleccionado entre las lecitinas que tienen de un 70 a un 99% en peso de fosfatidilcolina hidrogenada.

9. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada por que contiene un agente gelificante. 40

10. Composición según la reivindicación 9, caracterizada por que el agente gelificante es un derivado celulósico seleccionado entre la metilcelulosa, la etilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa, la hidroxietilcelulosa, la carboximetilcelulosa, la hidroximetilcelulosa y la hidroxipropilcelulosa, tomadas solas o en mezcla.

11. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada por que contiene en agua, en peso con respecto al peso total de la composición:

a) de un 0, 1 a un 5% de lecitina, b) de un 1 a un 20% de adipato de diisopropilo, 50 c) de un 0, 1 a un 5% de ivermectina y d) de un 0 a un 2% de derivado celulósico.

12. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada por que se presenta bajo una forma adaptada para una administración tópica. 55

13. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 12, a modo de medicamento.

14. Utilización de una composición según una de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de afecciones dermatológicas seleccionadas entre la rosácea, el acné vulgar, la dermatitis

seborreica, la dermatitis perioral, las erupciones acneiformes, la dermatitis acantolítica transitoria y el acné miliar necrótico.

15. Utilización según la reivindicación 14, caracterizada por que la afección dermatológica es la rosácea.

16. Procedimiento de preparación de una composición según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado por que comprende las etapas siguientes:

(i) Solubilización de la avermectina en un cuerpo graso líquido o semilíquido a temperatura ambiente, con el 5 fin de obtener la fase oleosa.

(ii) Mezcla de los compuestos hidrófilos, con el fin de obtener la fase hidrófila.

(iii) Dispersión del surfactante lipófilo en la fase oleosa obtenida en (i) o en la fase hidrófila obtenida en (ii) .

(iv) Mezcla de la fase oleosa con la fase hidrófila.

(v) Introducción de la mezcla obtenida en (iv) en un Homogeneizador de Alta Presión, con el fin de obtener 10 una nanoemulsión.

17. Procedimiento según la reivindicación 16, caracterizado por que incluye una etapa (vi) de adición de un agente gelificante a la nanoemulsión obtenida en (v) .