USO DE DERIVADOS DE 1,4-BIS(3-AMINOALQUIL)PIPERAZINA EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS.

Uso de un compuesto de fórmula (I) en la que n y m son idénticos o diferentes,

y representan independientemente un número entero superior o igual a 2, comprendiendo opcionalmente la cadena hidrocarbonada resultante uno o más heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y en la que R1, R2, R3 y R4, independientemente unos de otros, representan - un átomo de hidrógeno, - un grupo alquilo de (C1-C7), lineal o ramificado, saturado o insaturado, - un grupo alquil (C1-C7)carbonilo, - un grupo arilo, - un grupo aralquilo, en el que el grupo arilo está unido a un resto alquilénico de (C1-C7) que hace de puente, - un grupo heteroarilo, en el que cada grupo alquilo de (C1-C7) puede estar sustituido con uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de entre un halógeno, el grupo ciano, el grupo hidroxi, el grupo nitro, el grupo amino, un grupo alquil (C1-C7)amino, un grupo alcoxi de (C1-C4), un grupo terbutoxicarbonilamino, un grupo HO-alquilo de (C1-C8)-, un grupo H2N-alquilo de (C1-C8)-, un grupo HO-(C=O)-, un grupo alquilo de (C1-C8)-O-(C=O)-, un grupo alquilo de (C1- C8)-(C=O)-, un grupo alquilo de (C1-C8)-(C=O)-alquilo de (C1-C8)-, un grupo HSO3-alquilo de (C1-C8)-, un grupo H2N- (C=O)- y un grupo H2N-(C=O)-alquilo de (C1-C8)-, en el que el grupo arilo se selecciona de entre los grupos bencilo, fenilo, bifenilo, antrilo, fenilbencilo, fluorenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indenilo e indanilo, en los que el grupo heteroarilo es un monociclo aromático, un biciclo aromático, un triciclo aromático, o un biciclo o un triciclo, de los cuales uno o dos de los ciclos es aromático y el otro u otros ciclos están parcialmente hidrogenados, de C5 a C14, que comprende, en el sistema cíclico, uno, dos o tres heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y en los que cada uno de estos grupos arilo o heteroarilo comprenden posiblemente una o más sustituciones, 30 idénticas o diferentes, seleccionadas de entre un halógeno, el grupo hidroxi, un grupo alquilo de (C1-C7), un grupo alcoxi de (C1-C7), un grupo arialcoxi de (C7-C13), el grupo ciano, el grupo nitro, el grupo amino, un grupo alquil (C1- C7)amino, un grupo HO-alquilo de (C1-C8)-, un grupo H2N-alquilo de (C1-C8)-, un grupo HO-(C=O)-, un grupo alquilo de (C1-C8)-O-(C=O)-, un grupo alquilo de (C1-C8)-(C=O)-, un grupo alquilo de (C1-C8)-(C=O)-alquilo de (C1-C8)-, un grupo HSO3-alquilo de (C1-C8)-, un grupo H2N-(C=O)- y un grupo H2N-(C=O)-alquilo de (C1-C8)-, en el que (R1 y R2) y/o (R3 y R4), independientemente entre sí, pueden formar posiblemente un monociclo de C4 a C14 aromático o parcial o totalmente hidrogenado, que comprende opcionalmente dentro del sistema cíclico uno, dos o tres heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que como máximo dos de los radicales seleccionados de entre R1, R2, R3 y R4 representen simultáneamente un átomo de hidrógeno, y que (R1 y R2) o (R3 y R4) no representen simultáneamente un átomo de hidrógeno, o sus sales con ácidos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de una composición farmacéutica para su utilización en el tratamiento de patologías relacionadas con amiloidopatías, tauopatías y sinucleopatías

Uso de derivados de 1, 4-bis (3-aminoalquil) piperazina en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. La presente invención se refiere al uso de derivados de 1, 4-bis (3-aminoalquil) piperazina de fórmula (I)

para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, en particular de la enfermedad de Alzheimer. La presente invención se refiere asimismo a algunos de dichos derivados de 1, 4-bis (3-aminoalquil) piperazina, a su preparación, y a su uso en terapia.

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurológica progresiva que afecta a las funciones cerebrales, incluyendo pérdida de memoria a corto plazo, incapacidad para razonar, y el deterioro del lenguaje y la capacidad para cuidarse a sí mismo. Una estimación de 3% de las personas entre 65 y 74 años de edad padece la enfermedad de Alzheimer, aumentando hasta la mitad las que tienen 85 años o más. Actualmente, la enfermedad de Alzheimer es incurable.

El documento WO 02/37118 describe unos medios para detectar la transformación patológica de la proteína APP y su uso en aplicaciones de diagnóstico y terapéuticas en patologías degenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer.

Algunos de los compuestos de fórmula (I) ya son conocidos; a saber, diversos compuestos de fórmula (I) son útiles por sus propiedades antimaláricas en: “Tr y panothione reductase inhibition/tr y panocidal activity relationship in a 1, 4bis (3-aminopropyl) piperazine series” B. Bonnet et al, Bioorganic & Medicinal Chemistr y 8 (2000) 95-103, “Synthesis and in vitro and in vivo Antimalarial Activity of N- (7-chloro-4-quinolyl) -1, 4-bis (3-aminopropyl) piperazine derivatives” A. Ryckebusch et al, J. Med. Chem. (2003) , 46, 542-557, “Synthesis and antimalarial evaluation of new 1, 4-bis (3aminopropyl) piperazine derivatives” A. Ryckebusch et al, Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters 13 (2003) 37833787 y en “Design, Synthesis and antimalarial activity of novel quinoline-based, zinc metallo-aminopeptidase inhibitors” M. Flipo et al, Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters 13 (2003) 2659-2662.

El documento WO 02/096431 describe un método para tratar una enfermedad que resulta de proteínas malformadas de un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero un compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por quinacrina y clorpromacina.

MR. Emmerling et al., “Phospholipase A2 activation influences the processing and secretion of the amyloid precursor protein”, Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 197, nº 1, 1993 describen que los inhibidores de fosfolipasa A2 (PLA2) quinacrina, manolida y escaradial, inhiben la secreción, estimulada por carbacol, de la proteína precursora de amiloide (APP) de células transfectadas con el receptor muscarínico ml humano.

R. Nobel et al., “Cationic amphiphilic drugs and platelet phospholipase A2 (cPLA2) ”, Thrombsois Research 105 (2002) , 339-345 describen que la cloroquina, también conocida por su actividad antipalúdica, muestra un efecto antiplaquetario in vitro.

Los tres documentos A. Ryckebusch et al., “Synthesis and Antimaterial Evaluation of New 1, 4-bis (3-aminopropyl) Piperazine Derivatives”, Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters 13 (2003) 3783-3787; A Ryckebsuch et al., “System and in vitro and in vivo Antimalarial Activity of N1- (7-chloro-4-quinoly) -1, 4-bis (3-aminopropyl) piperazine derivatives”, J. Med. Chem. 2003, 46, 542-557 y B. Bonnet et al., “Tr y panothione Reductase Inhibition/Tr y panocidal Activity Relationship in a 1, 4-bis (3-aminopropyl) piperazine Series”, Bioorganic & Medicinal Chemistr y 8 (2000) 95103 describen compuestos útiles para tratar la malaria.

Inesperadamente, se ha descubierto que las moléculas según la presente invención se podrían usar para rectificar el metabolismo de la Proteína Precursora de Amiloide (APP) en tres puntos esenciales:

1) incrementando los fragmentos carboxiterminales de APP (APP-CTFs) , que todos en común poseen los últimos 50 aminoácidos de APP, y especialmente los que tienen actividades fisiológicas potenciales, tales como las extremidades a (APP-CTF alfa) y las extremidades y (APP-CTF gamma o AICD para el dominio intracelular de APP) , 2) disminuyendo la producción de los productos neurotóxicos de APP, es decir, péptidos de º-amiloide (Aº) , especialmente en su forma x-42, 3) sin modificar la expresión de APP y en ausencia de neurotoxicidad.

Por lo tanto, los derivados de 1, 4-bis (3-aminoalquil) piperazina, como se describen en la presente memoria, son útiles en el tratamiento de todas las enfermedades en las que se produce una disfunción del metabolismo de APP. La enfermedad de Alzheimer es una de dichas enfermedades.

En consecuencia, la presente invención se refiere al uso de un compuesto representado por la siguiente fórmula (I)

en la que n y m son idénticos o diferentes, y representan independientemente un número entero superior o igual a 2, que oscila particularmente de 2 a 8, que oscila más preferentemente de 2 a 6, siendo más preferentemente 2, 3 ó 4, comprendiendo opcionalmente la cadena hidrocarbonada resultante uno o más heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y en la que R1, R2, R3 y R4, independientemente unos de otros, representan

- un átomo de hidrógeno, 25 - un grupo alquilo de (C1-C7) , lineal o ramificado, saturado o insaturado,

- un grupo alquil (C1-C7) carbonilo,

- un grupo arilo,

- un grupo aralquilo, en el que el grupo arilo está unido a un resto alquilénico de (C1-C4) que hace de puente,

- un grupo heteroarilo,

en los que cada grupo alquilo de (C1-C7) puede estar sustituido posiblemente con uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de entre un halógeno, el grupo ciano, el grupo hidroxi, el grupo nitro, el grupo amino, un grupo alquil (C1-C7) amino, un grupo alcoxi de (C1-C7) , un grupo terbutoxicarbonilamino, un grupo HO-alquilo de (C1-C8) -, un grupo H2N-alquilo de (C1-C8) -, un grupo HO- (C=O) -, un grupo alquilo de (C1-C8) -O- (C=O) -, un grupo alquilo de (C1-C8) - (C=O) -, un grupo alquilo de (C1-C8) - (C=O) -alquilo de (C1-C8) -, un grupo HSO3-alquilo de (C1-C8) -, un grupo H2N- (C=O) - y un grupo H2N- (C=O) -alquilo de (C1-C8) -, en los que el grupo arilo se selecciona de entre los grupos bencilo, fenilo, bifenilo, antrilo, fenilbencilo, fluorenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indenilo e indanilo, en los que el grupo heteroarilo es un monociclo aromático, un biciclo aromático, un triciclo aromático, o un biciclo o un triciclo, de los cuales uno o dos de los ciclos es aromático y el otro u otros ciclos están parcialmente hidrogenados, de C5 a C14, que comprende, en el sistema cíclico, uno, dos o tres heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y 45 en los que cada uno de estos grupos arilo o heteroarilo comprenden posiblemente una o más sustituciones, idénticas o diferentes, seleccionadas de entre un halógeno, el grupo hidroxi, un grupo alquilo de (C1-C7) , un grupo alcoxi de (C1-C7) , un grupo arialcoxi de (C7-C13) , el grupo ciano, el grupo nitro, el grupo amino, un grupo alquil (C1C7) amino, un grupo HO-alquilo de (C1-C8) -, un grupo H2N-alquilo de (C1-C8) -, un grupo HO- (C=O) -, un grupo alquilo 50 de (C1-C8) -O- (C=O) -, un grupo alquilo de (C1-C8) - (C=O) -, un grupo alquilo de (C1-C8) - (C=O) -alquilo de (C1-C8) -, un grupo HSO3-alquilo de (C1-C8) -, un grupo H2N- (C=O) - y un grupo H2N- (C=O) -alquilo de (C1-C8) -, en la que (R1 y R2) y/o (R3 y R4) , independientemente entre sí, pueden formar posiblemente un monociclo de C4 a C14 aromático o parcial o totalmente hidrogenado, que comprende opcionalmente dentro del sistema cíclico uno, dos 55 o tres heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno y azufre,

con la condición de que como máximo dos de los radicales seleccionados de entre R1, R2, R3 y R4 representen simultáneamente un átomo de hidrógeno, y que (R1 y R2) o (R3 y R4) no representen simultáneamente un átomo de hidrógeno, o sus sales con ácidos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de enfermedades neurodegenerativas o enfermedades del desarrollo.

En una variante particular de la presente invención, el grupo heteroarilo es diferente de un grupo acridina o un derivado de acridina.... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de fórmula (I)

en la que n y m son idénticos o diferentes, y representan independientemente un número entero superior o igual a 2, comprendiendo opcionalmente la cadena hidrocarbonada resultante uno o más heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y en la que R1, R2, R3 y R4, independientemente unos de otros, representan - un átomo de hidrógeno,

- un grupo alquilo de (C1-C7) , lineal o ramificado, saturado o insaturado,

- un grupo alquil (C1-C7) carbonilo,

- un grupo arilo,

- un grupo aralquilo, en el que el grupo arilo está unido a un resto alquilénico de (C1-C7) que hace de puente.

15. un grupo heteroarilo,

en el que cada grupo alquilo de (C1-C7) puede estar sustituido con uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de entre un halógeno, el grupo ciano, el grupo hidroxi, el grupo nitro, el grupo amino, un grupo alquil (C1-C7) amino, un grupo alcoxi de (C1-C4) , un grupo terbutoxicarbonilamino, un grupo HO-alquilo de (C1-C8) -, un grupo H2N-alquilo de (C1-C8) -, un grupo HO- (C=O) -, un grupo alquilo de (C1-C8) -O- (C=O) -, un grupo alquilo de (C1C8) - (C=O) -, un grupo alquilo de (C1-C8) - (C=O) -alquilo de (C1-C8) -, un grupo HSO3-alquilo de (C1-C8) -, un grupo H2N (C=O) - y un grupo H2N- (C=O) -alquilo de (C1-C8) -, en el que el grupo arilo se selecciona de entre los grupos bencilo, fenilo, bifenilo, antrilo, fenilbencilo, fluorenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indenilo e indanilo, en los que el grupo heteroarilo es un monociclo aromático, un biciclo aromático, un triciclo aromático, o un biciclo o un triciclo, de los cuales uno o dos de los ciclos es aromático y el otro u otros ciclos están parcialmente hidrogenados, de C5 a C14, que comprende, en el sistema cíclico, uno, dos o tres heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y en los que cada uno de estos grupos arilo o heteroarilo comprenden posiblemente una o más sustituciones, idénticas o diferentes, seleccionadas de entre un halógeno, el grupo hidroxi, un grupo alquilo de (C1-C7) , un grupo alcoxi de (C1-C7) , un grupo arialcoxi de (C7-C13) , el grupo ciano, el grupo nitro, el grupo amino, un grupo alquil (C1C7) amino, un grupo HO-alquilo de (C1-C8) -, un grupo H2N-alquilo de (C1-C8) -, un grupo HO- (C=O) -, un grupo alquilo de (C1-C8) -O- (C=O) -, un grupo alquilo de (C1-C8) - (C=O) -, un grupo alquilo de (C1-C8) - (C=O) -alquilo de (C1-C8) -, un grupo HSO3-alquilo de (C1-C8) -, un grupo H2N- (C=O) - y un grupo H2N- (C=O) -alquilo de (C1-C8) -, en el que (R1 y R2) y/o (R3 y R4) , independientemente entre sí, pueden formar posiblemente un monociclo de C4 a C14 aromático o parcial o totalmente hidrogenado, que comprende opcionalmente dentro del sistema cíclico uno, dos o tres heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que como máximo dos de los radicales seleccionados de entre R1, R2, R3 y R4 representen simultáneamente un átomo de hidrógeno, y que (R1 y R2) o (R3 y R4) no representen simultáneamente un átomo de hidrógeno, o sus sales con ácidos farmacéuticamente aceptables,

45 para la preparación de una composición farmacéutica para su utilización en el tratamiento de patologías relacionadas con amiloidopatías, tauopatías y sinucleopatías.

2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque n está comprendido entre 2 y 8. 50

3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque n y m son idénticos.

4. Uso según la reivindicación 3, caracterizado porque n y m son iguales a 2, 3 ó 4.

55 5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la patología relacionada con amiloidopatías, tauopatías y sinucleopatías es la enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, angiopatías amiloides, demencia con cuerpos de Lewy, o enfermedad de Parkinson.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la patología relacionada con amiloidopatías, tauopatías y sinucleopatías es la enfermedad de Alzheimer.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) es tal que R1 y R3 son átomos de hidrógeno, y R2 y R4 son idénticos y diferentes de un átomo de hidrógeno.

8. Uso según la reivindicación 6, caracterizado porque R2 y R4 se seleccionan de entre

- un grupo cloroquinolinilo,

- un grupo piridinilmetilo,

- un grupo bencilo posiblemente sustituido una o dos veces en el grupo fenilo con un grupo seleccionado de entre un átomo de halógeno y un grupo metoxi,

- un grupo quinolinilmetilo, y

- un grupo alquilo de (C1-C7) .

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) es tal que R1 y R3 son átomos de hidrógeno, y R2 y R4 son diferentes y no representan un átomo de hidrógeno.

10. Uso según la reivindicación 9, caracterizado porque R2 es un grupo heteroarilo, y el grupo R4 es un grupo alquilo de (C1-C7) .

11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) es tal que R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es diferente de un átomo de hidrógeno, y R3 y R4 son idénticos y diferentes de un átomo de hidrógeno.

12. Uso según la reivindicación 11, caracterizado porque R3 y R4 representan un grupo alquilo de (C1-C7) tal como un grupo isobutilo o un grupo ciclopropilmetilo, o forman con el átomo de nitrógeno un heterociclo saturado o insaturado, y R2 representa un grupo seleccionado de entre:

- un grupo bencimidazol,

- un grupo pirimidina,

- un grupo pirazinilo,

- un grupo purina,

- un grupo quinolinilo,

- un grupo cloroquinolinilo,

- un grupo acridina,

- un grupo bencilo posiblemente sustituido una o más veces en el grupo fenilo con un grupo seleccionado de entre un átomo de halógeno y un grupo metoxi,

- un grupo piridinilmetilo, y

- un grupo tiazolilmetilo.

13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) es tal que R1 es un átomo de hidrógeno, y R2, R3 y R4 son diferentes entre sí y no representan un átomo de hidrógeno.

14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) es tal que R1, R2, R3 y R4 son idénticos.

15. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque dicho compuesto se selecciona de entre:

1, 4-bis{3-[N- (7-cloroquinolin-4-il) amino]propil}piperazina, 1, 4-bis{3-[N- (pirid-3-ilmetil) amino]propil}piperazina,

1, 4-bis{3-[N- (3, 4-dimetoxibencil) amino]propil}piperazina, 1, 4-bis{3-[4-clorobencil) amino]propil}piperazina, 1, 4-bis{3-[N- (quinol-4-ilmetil) amino]propil}piperazina, 1, 4-bis{3-[N- (4-metoxibencil) amino]propil}piperazina, 1, 4-bis{3-[N- (ciclopropilmetil) amino]propil}piperazina, 1, 4-bis{3-[N- (isobutil) amino]propil}piperazina, 1, 4-bis{3-[N- (2-etilbutil) amino]propil}piperazina, 1, 4-bis{3-[N- (n-heptil) amino]propil}piperazina, 1, 4-bis{3-[N- (4-fluorobencil) amino]propil}piperazina, N4-[3- (4-{3-[ (ciclopropilmetil) amino]propil}piperazino) propil]-7-cloroquinolin-4-amina, N4-[3- (4-{3- (isobutilamino) propil}piperazino) propil]-7-cloroquinolin-4-amina, N4-[3- (4-{3- (terc-pentilamino) propil}piperazino) propil]-7-cloroquinolin-4-amina, N4-[3- (4-{3- (ciclohexilmetilamino) propil}piperazino) propil]-7-cloroquinolin-4-amina, N4- (3-{4-[3- (diisobutilamino) propil]piperizano}propil) -bencimidazol-2-amina, N4- (3-{4-[3- (diisobutilamino) propil]piperizano}propil) -pirimidin-2-amina, N4- (3-{4-[3- (diisobutilamino) propil]piperizano}propil) -pirazin-2-amina, N4- (3-{4-[3- (diisobutilamino) propil]piperizano}propil) -purina-6-amina, N4-[3-{4-[3- (diisobutilamino) propil]piperizano}propil) -7-cloroquinolin-4-amina, N4-[3- (4-{3-[di (ciclopropilmetil) amino]propil}piperizano) propil]-7-cloroquinolin-4-amina, N4-[3- (4-{3-[di (ciclopropilmetil) amino]propil}piperizano) propil]-6-cloro-2-metoxiacridin-9-amina, N4-[3- (4- (3-[diisobutilamino]propil) piperizano) propil]-4-benciloxiamina, N4-[3- (4-{3-[diisobutilamino]propil}piperizano) propil]-4-piridinilmetilamina, N4-[3- (4-{3-[diisobutilamino]propil}piperizano) propil]-4-fluorobencilamina, N4-[3- (4-{3-diisobutilamino]propil}piperizano) propil]-4-clorobencilamina, N4-[3- (4-{3-[diisobutilamino]propil}piperizano) propil]-2-tiazolilmetilamina, N1-[3- (4-3-[ (7-cloro-4-quinolil) amino]propilpiperizano) propil]-N1-ciclopropil-metilciclopropano-1-carboxamida, N-3-[[3- (4-3-