Procedimiento mejorado para preparar 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona, un compuesto intermedio de etoricoxib.

Procedimiento para preparar 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona de fórmula (I) o una sal de lamisma:

**Fórmula**

que comprende las siguientes etapas:

a. la reacción de 1- (6-metilpiridin-3-il) etanona de fórmula (II): **Fórmula**

con el sulfuro o sulfóxido o sulfona de fenilmetilo 4-sustituido de fórmula (III-bis): **Fórmula**

en la cual n es un número entero comprendido entre 0 y 2 y X está seleccionado entre el grupo queconsiste en F, Br, Cl, I, OTs, OTf, OMs, ONf y O(C≥O)NR2 en el cual R es un sustituyente alquilo C1-C4lineal o ramificado o es fenilo o bencilo;

b. si n es 0 o 1, comprende la oxidación adicional del compuesto intermedio relativo de fórmula (VI):**Fórmula**

o de fórmula (VI-bis): **Fórmula**

Procedimiento mejorado para preparar 1- (6-metilpiridin-3-il) -2-[4- (metilsulfonil) fenil]etanona, un compuesto intermedio de etoricoxib 5

Campo técnico de la invención [0001] El objeto de la presente invención es un procedimiento para preparar 1- (6-metilpiridin-3-il) -2-[4 (metilsulfonil) fenil]etanona, un compuesto intermedio de la síntesis de Etoricoxib, que es un principio activo 10 farmacéutico inhibidor de COX-2.

Técnica anterior

1- (6-metilpiridin-3-il) -2-[4- (metilsulfonil) fenil] etanona de fórmula (I) 15

que tiene CAS NR 221615-75-4 es un compuesto intermedio importante para la síntesis de Etoricoxib, que es un principio activo farmacéutico que pertenece a la clase de inhibidores de COX-2 y que ha estado en el mercado 20 desde 2002 con el nombre comercial Arcoxia.

(Etoricoxib -Arcoxia)

Los ejemplos de uso de dicho compuesto para la síntesis de inhibidores de COX-2 se presentan en el documento WO 99/55830, el documento WO 99/15503 y por Davies Lan W y col. en Journal of Organic Chemistr y (2000) , 65 (25) , 8415-8420.

Se conocen diversos procedimientos de síntesis de dicho componente básico tan importante, además de los que se han descrito en los documentos de patente anteriores. El procedimiento que se describe en el documento WO 2001/007410 de Lonza y Merck & Co. parece ser el más ventajoso desde el punto de vista económico. Un inconveniente de dicho procedimiento es que, como última etapa, incluye una oxidación con peróxido de hidrógeno catalizada por tungstato sódico. El documento de solicitud posterior WO 2001/029004 de Zambon Group S.p.A.

describe un procedimiento mejorado para llevar a cabo dicha oxidación que incluye la combinación de un oxidante (por ejemplo, una mezcla de ácido peracético y peróxido de hidrógeno) en presencia de un catalizador (tungstato sódico) y de un ácido (por ejemplo, ácido metanosulfónico) .

Descripción resumida de la invención [0005] Por lo tanto, el problema abordado por la presente invención es proporcionar un procedimiento alternativo para preparar 1- (6-metilpiridin-3-il) -2-[4- (metilsulfonil) fenil]etanona.

Dicho problema se resuelve mediante un procedimiento para preparar 1- (6-metilpiridin-3-il) -2-[4

(metilsulfonil) fenil]etanona, como se describe en las reivindicaciones adjuntas, cuyas definiciones son una parte integral de la presente divulgación.

Las características y las ventajas adicionales del procedimiento de acuerdo con la invención resultarán a partir de la siguiente descripción de las realizaciones preferentes de la misma, dadas a modo de ejemplo no limitante.

Breve descripción de las figuras:

La Figura 1 muestra el esquema de síntesis de 1- (6-metilpiridin-3-il) -2-[4- (metilsulfonil) fenil]etanona de acuerdo con los aspectos preferentes de la presente invención;

La Figura 2 muestra un espectro de RMN 1H del producto de fórmula (I) obtenido de acuerdo con el procedimiento de la presente invención; La Figura 3 muestra un espectro de RMN 1H del producto de fórmula (VI) obtenido de acuerdo con el procedimiento de la presente invención.

Descripción detallada de la invención [0009] La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar 1- (6-metilpiridin-3-il) -2-[4 (metilsulfonil) fenil] etanona de fórmula (I) o una sal de la misma:

que comprende la reacción de 1- (6-metilpiridin-3-il) etanona de fórmula (II) :

con la fenilmetilsulfona 4-sustituida de fórmula (III) :

en la cual X está seleccionado entre el grupo que consiste en F, Br, Cl, I, OTs, OTf, OMs, ONf y O (C=O) NR2 en el cual R es un sustituyente alquilo C1-C4 lineal o ramificado, seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, nbutilo, iso-butilo, sec-butilo o terc-butilo, o es fenilo o bencilo. TsO es el grupo saliente Tosilato, TfO es el grupo saliente Triflato, MsO es el grupo saliente Mesilato, NfO es el grupo saliente Nonaflato.

En el compuesto de fórmula (III) , R es preferentemente etilo.

De acuerdo con un aspecto preferente de la invención, el procedimiento se lleva a cabo usando 4bromofenilmetilsulfona.

Además, otros grupos salientes usados en acoplamientos del tipo alfa-arilación se podrían usar para llevar a cabo dicho procedimiento en la sustitución de X y por lo tanto se deberían considerar como una parte integral de la presente invención.

1- (6-metilpiridin-3-il) etanona de fórmula (II) también puede estar presente en su forma "enol" de la misma del 1- (6-metil-piridin-3-il) etenol de fórmula (II-bis) :

El procedimiento de acuerdo con la presente invención proporciona el acoplamiento entre los dos reactivos de fórmula (II) o (II-bis) y (III) a llevar a cabo de acuerdo con las condiciones de reacción ilustradas en lo sucesivo en 10 la presente memoria.

La reacción se lleva a cabo en disolvente orgánico tal como tolueno, xileno, alcoholes o en disolventes de éter tales como dioxano y THF, Me-THF, DMF, DMSO y N-metilpirrolidona (NMP) , siendo preferentes los disolventes de éter y siendo incluso más preferentes NMP y DMF. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en 6, 8 o 10

volúmenes de disolvente, preferentemente 6 volúmenes.

La reacción se lleva a cabo en presencia de una base tal como terc-butóxido potásico o carbonato potásico o fosfato potásico, la cual se lleva a cabo preferentemente en presencia de fosfato potásico.

Un aspecto a señalar se refiere al grado de molienda de la base. La molienda del fosfato potásico a través de un molino húmedo inmediatamente antes de que se produzca la reacción promueve reacciones más rápidas y mayores rendimientos del producto deseado.

Se usan de 1 a 3 equivalentes molares de base, preferentemente 3 equivalentes molares de base.

El uso de 3 equivalentes de base es preferente para aumentar la velocidad de la reacción y para promover una conversión mayor de los reactivos en el producto de la reacción.

El precursor catalítico usado para la reacción es Pd (OAc) 2, Pd (F6-acac) 2 (Bis (hexafluoro) acetilacetonato de 30 paladio) o Pd (acac) 2, Pd2 (dba) 3, (PdalilCl) 2, PdCl2, siendo preferente Pd (OAc) 2.

Típicamente se usan cantidades catalíticas de precursor, comprendidas entre aproximadamente un 0, 05% y un 2% molar de catalizador con referencia a la 1- (6-metilpiridin-3-il) etanona de fórmula (II) , preferentemente de un 0, 15% a un 0, 5% molar.

El ligando usado para la reacción está seleccionado entre el grupo que comprende PPh3, P (Cy) 3, Xantphos, dppe, dppp, dppf, Josiphos, siendo preferente la fosfina quelante Xantphos.

Esta se usa preferentemente en cantidades comprendidas entre aproximadamente un 0, 075% y un 1% molar.

Típicamente se usan cantidades molares de ligando de 0, 5 a 2 veces la cantidad del precursor catalítico de Paladio, preferentemente 2 veces (lo que es igual a un 1% molar de ligando cuando el precursor catalítico de Paladio es de un 0, 5% molar, siempre con referencia al compuesto de fórmula (II) ) .

Por ejemplo, en el caso del Acetato de paladio (II) , la relación molar ligando/metal más favorable es 0, 5, aunque también se puede usar una relación de 2.

La reacción se lleva a cabo entre 60 ºC y 140 ºC, preferentemente entre 80 ºC y 120 ºC, más preferentemente de aproximadamente 85 ºC a aproximadamente 100 ºC.

La reacción se lleva a cabo típicamente durante 16 -30 horas y preferentemente durante aproximadamente 18-20 horas.

La reacción transcurre con buena selectividad ya que no se han encontrado otros productos secundarios, con 55 excepción de pequeñas cantidades de la fenilmetilsulfona resultante de la proto-desbromación de 4bromofenilmetilsulfona.

De acuerdo con un aspecto preferente adicional, la reacción se lleva a cabo en un medio anhidro.

El producto se aísla después mediante técnicas convencionales de síntesis orgánica que comprenden extracciones y cristalizaciones.

De acuerdo con una realización de la presente invención, el compuesto intermedio 1- (6-metilpiridin-3il) etanona de fórmula (II) :

útil para preparar el compuesto de la invención se puede preparar convenientemente mediante la reacción de hidratación de 5-etinil-2-metilpiridina de fórmula (IV) :

Dicha reacción de hidratación se puede llevar a cabo convenientemente en una mezcla de ácido sulfúrico y tolueno, respectivamente de 2:1 a 4:1, preferentemente en una mezcla a 4:1, respectivamente. La reacción se lleva a cabo a 50 ºC durante 16 horas, o se puede llevar a cabo a 80 ºC durante 3 horas, o a 70 ºC durante 2 horas. El producto se extrae de la fase acuosa con acetato de... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para preparar 1- (6-metilpiridin-3-il) -2-[4- (metilsulfonil) fenil]etanona de fórmula (I) o una sal de la misma:

que comprende las siguientes etapas:

a. la reacción de 1- (6-metilpiridin-3-il) etanona de fórmula (II) :

con el sulfuro o sulfóxido o sulfona de fenilmetilo 4-sustituido de fórmula (III-bis) :

en la cual n es un número entero comprendido entre 0 y 2 y X está seleccionado entre el grupo que consiste en F, Br, Cl, I, OTs, OTf, OMs, ONf y O (C=O) NR2 en el cual R es un sustituyente alquilo C1-C4 lineal o ramificado o es fenilo o bencilo;

b. si n es 0 o 1, comprende la oxidación adicional del compuesto intermedio relativo de fórmula (VI) :

o de fórmula (VI-bis) :

al producto de fórmula (I) .

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el compuesto de fórmula (III-bis) tiene n igual a 2, es 5 decir, tiene la fórmula (III) :

en la cual X tiene los mismos significados que en la reivindicación 1. 10

3. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual X es bromo.

4. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual la reacción se lleva a

cabo en disolvente orgánico seleccionado entre el grupo que comprende tolueno, xileno, alcoholes, disolventes de 15 éter tales como dioxano y THF, Me-THF, DMF, DMSO y NMP o es THF o NMP o DMF.

5. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual la reacción se lleva a cabo en presencia de una base seleccionada entre terc-butóxido potásico y fosfato potásico.

6. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual se usan de 1 a 3 equivalentes molares de base, o se usan 3 equivalentes molares de base.

7. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual la reacción se lleva a cabo en presencia de un precursor catalítico seleccionado entre Pd (OAc) 2, Pd (F6-acac) 2 y Pd (acac) 2 o es Pd (OAc) 2. 25

8. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual se usa en la reacción una cantidad de aproximadamente un 0, 05% a un 2% molar de catalizador con relación al sustrato de fórmula (II) .

9. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual se usa en la reacción 30 una cantidad de aproximadamente un 0, 15% a un 0, 5% molar de catalizador con relación al sustrato de fórmula (II) .

10. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual la reacción se lleva a cabo en presencia de un agente de unión usado para la reacción, seleccionado entre el grupo que comprende PPh3, P (Cy) 3, Josiphos, Xantphos, dppe, dppp, dppf o es Xantphos.

11. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual se usan cantidades molares de ligando de 0, 5 a 2 veces la cantidad molar del precursor catalítico de Paladio.

12. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual se usan cantidades 40 molares de ligando de aproximadamente 0, 5 veces la cantidad molar del precursor catalítico de acetato de Paladio.

13. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual la reacción se lleva a cabo entre 60 ºC y 140 ºC, o entre 80 ºC y 120 ºC.

14. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual la reacción se lleva a cabo entre 85 ºC y 100 ºC.

15. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual la reacción se lleva a cabo durante 16 a 30 horas. 50

16. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual la reacción se lleva a cabo durante 18 a 20 horas.

17. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual la reacción se lleva a 55 cabo en un medio anhidro.

18. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual la 1- (6-metilpiridin-3il) etanona de fórmula (II) :

19. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, en el cual el compuesto intermedio 5-etinil-2-metilpiridina de fórmula (IV) :

se obtiene por conversión del compuesto intermedio 5-etinil-2-metilpiridina de fórmula (IV) :

se obtiene por conversión del compuesto intermedio trifluorometanosulfonato de 6-metilpiridin-3-ilo de fórmula (V) :

20. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual la etapa a. se lleva a cabo en DMF en presencia de fosfato potásico como base, acetato de paladio (II) como precursor catalítico y Xantphos como ligando.

21. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende adicionalmente una etapa de purificación del compuesto 1- (6-metilpiridin-3-il) -2-[4- (metilsulfonil) fenil] etanona de fórmula (I) o una sal de la misma:

obtenida de este modo.

22. Uso de un catalizador de Paladio para preparar la 1- (6-metilpiridin-3-il) -2-[4- (metilsulfonil) fenil]etanona de fórmula (I) o una sal de la misma.

23. Uso del ligando Xantphos para preparar la 1- (6-metilpiridin-3-il) -2-[4- (metilsulfonil) fenil]etanona de fórmula (I) o una sal de la misma.