Procedimiento para preparar compuestos macrocíclicos.

Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) siguiente:

**Fórmula**

en la cual W es CH o N,

L0 es H, halo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, hidroxi o N(R23)2,

en donde cada R23 es independientemente H, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6;

L1, L2 son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4 o -S-alquilo C1-4 (estando el azufreen cualquier estado de oxidación); o

L0 y L1 o

L0 y L2 pueden estar covalentemente unidos para formar, junto con los dos átomos de C a los que están unidos, unanillo carbocíclico de 4, 5 ó 6 miembros, en el cual uno o dos (en el caso de un anillo de 5 ó 6 miembros) grupos -CH2- no directamente unidos entre sí, pueden estar reemplazados cada uno independientemente por -O- o NRa, endonde Ra es H o alquilo C1-4, y en donde dicho anillo está opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo C1-4;R2 es H, halo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6, tioalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, (alcoxi C2-7)-alquilo C1-6, arilo C6 o C10, o Het, en donde Het es un heterociclo saturado o insaturado de cinco, seis o sietemiembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

estando dicho cicloalquilo, arilo o Het sustituido con R6,

en donde R6 es H, halo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, NO2, N(R7)2, NH-C(O)-R7; o NHC(O)-NH-R7, en donde cada R7 es, independientemente: H, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6;

o R6 es NH-C(O)-OR8, en donde R8 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6;

R3 es hidroxi, NH2 o un grupo de fórmula -NH-R9, en donde R9 es arilo C6 o C10,

heteroarilo, -C(O)-R10, -C(O)-NHR10 o -C(O)-OR10,

en donde R10 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6;

D es una cadena de alquileno insaturado de 5 a 10 átomos.

Procedimiento para preparar compuestos macrocíclicos .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

1. CAMPO TÉCNICO

La invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de compuestos macrocíclicos útiles como 10 agentes para el tratamiento de infecciones víricas de hepatitis C (HCV) .

2. ANTECEDENTES

La referencia WO 03/053349 se refiere a compuestos macrocíclicos y a métodos para preparar estos compuestos,

que son útiles para prevenir o tratar una infección por HCV. La referencia WO 2004/094452 se refiere a compuestos de isoquinolina macrocíclicos y a métodos para preparar estos compuestos, que son útiles para inhibir el HCV. Los compuestos macrocíclicos de la fórmula (I) siguiente y los métodos para su preparación son conocidos a partir de: Tsantrizos y otros, patente estadounidense número 6.608.027 B1; Llinas Brunet y otros, publicación de solicitud

de patente estadounidense número 2003/0224977 A1; Llinas Brunet y otros, publicación de solicitud de patente estadounidense número 2005/0075279 A1; Llinas Brunet y otros, publicación de solicitud de patente estadounidense número 2005/0080005 A1; Brandenburg y otros, publicación de solicitud de patente estadounidense número 2005/0049187 A1; y Samstag y otros, publicación de solicitud de patente estadounidense número 2004/0248779 A1;

O

H

N A

N

O 543 1

O R3

D

R4

(I)

en la cual W es CH o N, L0 es H, halo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, hidroxi o N (R23) 2,

en donde cada R23 es independientemente H, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6; L1, L2 son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4 o -S-alquilo C1-4 (estando el azufre en cualquier estado de oxidación) ; o L0 y L1 o L0 y L2 pueden estar covalentemente unidos para formar, junto con los dos átomos de C a los que están unidos, un anillo carbocíclico de 4, 5 ó 6 miembros en el cual uno o dos (en el caso de un anillo de 5 ó 6 miembros) grupos -CH2- no directamente unidos entre sí, pueden estar reemplazados cada uno independientemente con -O- o NRa, en donde Ra es H o alquilo C1-4, y en donde dicho anillo está opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo C1-4;

R2 es H, halo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6, tioalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, (alcoxi C2-7) 40 alquilo C1-6, arilo C6 o C10, o Het, en donde Het es un heterociclo saturado o insaturado de cinco, seis o siete miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; 2

estando dicho cicloalquilo, arilo o Het sustituido con R6, en donde R6 es H, halo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, NO2, N (R7) 2, NH-C (O) -R7; o NHC (O) -NH-R7, en donde cada R7 es, independientemente: H, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6;

o R6 es NH-C (O) -OR8, en donde R8 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6; R3 es hidroxi, NH2, o un grupo de fórmula -NH-R9, en donde R9 es arilo C6 o C10, heteroarilo, -C (O) -R10, –C (O) - NHR10 o –C (O) -OR10,

en donde R10 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6;

D es una cadena de alquileno insaturado de 5 a 10 átomos;

R4 es H o de uno a tres sustituyentes en cualquier átomo de carbono de dicha cadena D, estando dichos sustituyentes seleccionados independientemente entre: alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi, halo, amino, oxo, tio y tioalquilo C1-6; y

A es una amida de fórmula -C (O) -NH-R11, en la cual R11 está seleccionado entre: alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, arilo C6 o C10; aralquilo C7-16 y SO2R11A, en donde R11A es alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7 o (alquil C1-6) -cicloalquilo C3-7;

o A es un ácido carboxílico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de fórmula (I) se describen en los documentos de patentes anteriormente mencionados como agentes activos para el tratamiento de infecciones por virus de la hepatitis C (HCV) . Los métodos descritos para preparar estos compuestos incluyen muchos pasos de síntesis. El problema al que se dirige la presente invención es proveer un procedimiento práctico y económico que permita la elaboración eficaz de estos compuestos con un número mínimo de pasos y con rendimiento global suficiente.

BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Se ha descubierto que los compuestos de fórmula (I) antes descritos se pueden preparar más eficientemente si la síntesis se lleva a cabo empleando el siguiente paso de sustitución sintético clave en el cual se hace reaccionar un compuesto macrocíclico de fórmula (3) con un compuesto sustituido con sulfonilo de fórmula QUIN:

L1 L0 W

L2 R2

L1 OH L0

R2

O

L2

SO2R

H H

NA NA

NN

O 5 4321 QUIN O 543 1

O R3 O R3

DD

R4 R4

(I)

(3) y cuando A es un grupo ácido carboxílico protegido, sometiendo opcionalmente el compuesto de fórmula (I) a condiciones de desprotección para obtener un compuesto de fórmula (I) , en donde A es un grupo ácido carboxílico;

y cuando A es un grupo ácido carboxílico en el compuesto resultante de fórmula (I) , opcionalmente acoplando este compuesto con una sulfonamida de fórmula R11ASO2NH2 en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como reactivos de carbodiimida, TBTU o HATU, para obtener un compuesto de fórmula (I) , en donde A es -C (O) -NH-

SO2R11A

.

Además, en este procedimiento no se produce inversión de la configuración en el grupo hidroxilo del resto prolina, lo que hace más directa la ruta de síntesis y minimiza los problemas del control estereoquímico, y el intermedio quinolínico se incorpora a la molécula hacia el final del proceso, minimizando así las pérdidas de un costoso intermedio.

La presente invención se refiere por tanto a un procedimiento sintético para preparar compuestos de fórmula (I) empleando las secuencias sintéticas descritas en la presente memoria; a pasos individuales particulares de este procedimiento; y a intermedios individuales particulares utilizados en este procedimiento.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Definición de expresiones y convenciones usadas A los términos y expresiones no definidos específicamente en la presente memoria se les deben dar los significados que les daría un especialista en la técnica a la vista de la descripción y el contexto. Sin embargo, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos y expresiones tienen, tal como se utilizan en la memoria descriptiva, el significado que se indica y a ello se adhieren las siguientes convenciones.

En los grupos, radicales o restos que se definen a continuación, el número de átomos de carbono se especifica a menudo detrás del grupo, por ejemplo, alquilo C1-6 significa un grupo o radical alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono. En general, para grupos que comprenden dos o más subgrupos, el grupo mencionado en último lugar es el punto de fijación del radical, por ejemplo "tioalquilo" significa un radical monovalente de la fórmula HS-Alk-. A menos que se especifique de otro modo más adelante, se presumen y se establecen en todas las fórmulas y grupos las definiciones convencionales del término "control" y la expresión "valencias atómicas estables convencionales".

El término "alquilo C1-6", tal como se emplea en la presente memoria, bien solo o en combinación con otro sustituyente, significa sustituyentes alquilo acíclicos, de cadena lineal o ramificada, que contienen de 1 a seis átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, hexilo, 1-metiletilo, 1-metilpropilo, 2metilpropilo y 1, 1-dimetiletilo.

El término "cicloalquilo C3-6", tal como se emplea en la presente memoria, bien solo o en combinación con otro sustituyente, significa un sustituyente cicloalquilo que contiene de tres a seis átomos de carbono e incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

La expresión "cadena de alquileno saturada", tal como se emplea en la presente memoria, significa un sustituyente alquenilo divalente derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de cada extremo de un hidrocarburo alifático monoinsaturado o poliinsaturado, de cadena lineal o ramificada, e incluye, por ejemplo: -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH- y -CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2-.

El término “alcoxi C1-6", tal como se emplea en la presente memoria, bien solo o en combinación con otro sustituyente, significa el sustituyente (alquil C1-6) -O-, en donde alquilo es tal como se ha definido antes y contiene hasta seis átomos... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) siguiente:

O

R4

(I)

en la cual W es CH o N, L0 es H, halo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, hidroxi o N (R23) 2,

en donde cada R23 es independientemente H, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6; L1, L2 son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4 o -S-alquilo C1-4 (estando el azufre en cualquier estado de oxidación) ; o L0 y L1 o L0 y L2 pueden estar covalentemente unidos para formar, junto con los dos átomos de C a los que están unidos, un anillo carbocíclico de 4, 5 ó 6 miembros, en el cual uno o dos (en el caso de un anillo de 5 ó 6 miembros) grupos -CH2- no directamente unidos entre sí, pueden estar reemplazados cada uno independientemente por -O- o NRa, en donde Ra es H o alquilo C1-4, y en donde dicho anillo está opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo C1-4;

R2 es H, halo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6, tioalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, (alcoxi C2-7)

alquilo C1-6, arilo C6 o C10, o Het, en donde Het es un heterociclo saturado o insaturado de cinco, seis o siete miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; estando dicho cicloalquilo, arilo o Het sustituido con R6, en donde R6 es H, halo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, NO2, N (R7) 2, NH-C (O) -R7; o NHC (O) -NH-R7, en donde cada R7 es, independientemente: H, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6;

o R6 es NH-C (O) -OR8, en donde R8 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6; R3 es hidroxi, NH2 o un grupo de fórmula -NH-R9, en donde R9 es arilo C6 o C10, heteroarilo, -C (O) -R10, –C (O) -NHR10 o –C (O) -OR10, en donde R10 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6;

D es una cadena de alquileno insaturado de 5 a 10 átomos;

R4 es H o de uno a tres sustituyentes en cualquier átomo de carbono de dicha cadena D, estando dichos sustituyentes seleccionados independientemente entre: alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi, halo, amino, oxo, tio y tioalquilo C1-6;

y A es una amida de fórmula -C (O) -NH-R11, en la cual R11 está seleccionado entre: alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, arilo C6 o C10; aralquilo C7-16 y SO2R11A, en donde R11A es alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7 o (alquil C1-6) -cicloalquilo C3-7;

o A es un ácido carboxílico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula (3) con un compuesto de fórmula QUIN, en la cual R3, R4, D, A, L0, L1, L2, W y R2 son como han sido definidos antes para la fórmula (I) , y R es alquilo C1-6, arilo C6 o C10, o heteroarilo, para obtener un compuesto de fórmula (I) :

L1 L0

W L2 R2

L1 L0

R2W

OOH L2

SO2R

H H

NA NA O 5 43N1 QUIN O 5 4 3N212

O R3

O R3

D D

R4 R4

(I) (3)

y cuando A es un grupo ácido carboxílico protegido en la fórmula (I) , someter opcionalmente el compuesto de fórmula (I) a condiciones de desprotección, para obtener un compuesto de fórmula (I) en donde A es un grupo ácido carboxílico;

y cuando A es un grupo ácido carboxílico en el compuesto resultante de fórmula (I) , opcionalmente acoplar este compuesto con una sulfonamida de fórmula R11ASO2NH2 en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como reactivos de carbodiimida, TBTU o HATU, para obtener un compuesto de fórmula (I) en donde A es -C (O) -NH-SO2R11A.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el cual el procedimiento se lleva a cabo en presencia de una base en un disolvente, o mezcla de disolventes, adecuado.

3. Un procedimiento según la reivindicación 2, en el cual la base es t-BuOK, t-BuONa, t-BuOCs, 20 bis (trimetilsilil) amiduro de sodio o KDMO, y en donde el disolvente es DMSO, DMF, NMP o THF.

4. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual: el enlazador D tiene la configuración sin con respecto al grupo A, tal como representa la estructura (ii) siguiente:

W es N;

L0 está seleccionado entre H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH (CH3) 2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7,

-NHCH (CH3) 2, -N (CH3) 2, -N (CH3) C2H5, -N (CH3) C3H7 y -N (CH3) CH (CH3) 2. L1 y L2 están seleccionados cada uno, independientemente, entre hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH (CH3) 2, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7 y -OCH (CH3) 2,

R2 es H, tioalquilo C1-6, alcoxi C1-6, fenilo o Het seleccionado entre los siguientes:

N

R6N

R6 NR6 N

R6

R6

N S

O

S O

; ;

; ; ; R6

R6 R6R6

R6

ON

N N O NN N

R6

N

N

N

N O N

; ; ; ; ; ; R6

R6

N O

; o ;

en donde R6 es H, alquilo C1-6, NH-R7, NH-C (O) -R7, NH-C (O) -NH-R7, en donde cada R7 es, independientemente: H, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6;

o R6 es NH-C (O) -OR8, en donde R8 es alquilo C1-6;

R3 es NH-C (O) -R10, NH-C (O) -OR10 o NH-C (O) -NR10, en donde en cada caso R10 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6; y D es una cadena de alquileno insaturado de 6 a 8 átomos; R4 es H o alquilo C1-6;

y A es un ácido carboxílico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de la fórmula QUIN siguiente:

L1

20 SO2R QUIN

en la cuaW es N; l:

25 L0 está seleccionado entre H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH (CH3) 2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7,

-NHCH (CH3) 2, -N (CH3) 2, -N (CH3) C2H5, -N (CH3) C3H7 y -N (CH3) CH (CH3) 2.

L1 y L2 están seleccionados cada uno, independientemente, entre hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH (CH3) 2, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7 y -OCH (CH3) 2, R2 es tioalquilo C1-6, alcoxi C1-6, o Het seleccionado entre los siguientes:

N

R6N

R6 NR6 N

R6

R6

N S

O

S O

; ;

; ; ; R6

R6 R6R6

R6

ON

N N O NN N

R6

N

N

N

N O N

; ; ; ; ; ; R6

R6

N O

; o ;

en donde R6 es H, alquilo C1-6, NH-R7, NH-C (O) -R7, NH-C (O) -NH-R7, en donde cada R7 es, independientemente: H, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6;

o R6 es NH-C (O) -OR8, en donde R8 es alquilo C1-6;

y R es un grupo arilo C6 o C10. 10

6. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula QUIN según la reivindicación 5, en donde dicho procedimiento comprende:

hacer reaccionar un compuesto II con un agente halogenante para obtener un compuesto de fórmula III en donde X es un átomo de halógeno, y hacer reaccionar después un compuesto de fórmula III con una sal de sulfinato RSO2M, en donde M es un metal alcalino, para obtener un compuesto QUIN, y en donde L0, L1, L2, W, R2 y R son como se han definido en la reivindicación 5.

7. Un procedimiento según la reivindicación 6, en el cual el agente halogenante está seleccionado entre POX3 y PX5, donde X=F, Cl, Br o I, y en donde la sal de sulfinato RSO2M es PhSO2Na.

8. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula QUIN según la reivindicación 5, en donde dicho 25 procedimiento comprende: hacer reaccionar un compuesto II con un compuesto de cloruro de arenosulfonilo RASO2Cl, en donde RA es un grupo areno neutro o rico en electrones, en presencia de una base adecuada en un disolvente adecuado, y después hacer reaccionar el compuesto resultante en presencia de un ácido con una sal de sulfinato RSO2M, en donde M es un metal alcalino, para obtener un compuesto QUIN, y en donde L0, L1, L2, W, R2 y R son como se han definido en la reivindicación 5.

9. Un procedimiento según la reivindicación 8, en el cual en el primer paso el compuesto de cloruro de arenosulfonilo RASO2Cl es cloruro de bencenosulfonilo o cloruro de tosilo, la base es N-metilpirrolidina o diisopropiletilamina, y el disolvente está seleccionado entre acetonitrilo, THF, tolueno y DMF; y en el segundo paso el ácido es ácido acético,

ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, y la sal de sulfinato RSO2M es PhSO2Na, PhSO2K o PhSO2Cs.

10. Un compuesto según la reivindicación 5, el cual se selecciona de los compuestos de la fórmula siguiente:

R2

L1

N S

L0

L2

SO2Ph

en donde Ph es fenilo y L0 , L1, L2 y R2 son:

Comp. nº L2 L0 L1 R2

301 H -OMe Me N H

302 H -OMe Me N H O

303 H -OMe Me N H O

304 H -OMe Me N H O

305 H -OMe Br N H O

306 H -OMe Br N H

307 H -OMe Cl N H

308 H -OMe Cl N H O

309 Me -OMe Me N H

310 Me -OMe Me N H O

311 H -OMe F N H

Comp. nº L2 L0 L1 R2

312 H -OMe F N H O

313 H -OMe Cl N H O

314 H -OMe Br N H O

315 H -OMe Br N H O

316 H -OMe Br N H O O

11. Un compuesto según la reivindicación 5, el cual se selecciona de los compuestos de la fórmula siguiente: R2

O

SO2Ph

5

en donde Ph es fenilo y R2 es:

Comp. nº R2

401 N S N H O ;

402 N S N H O ;

403 N ;

404 OEt;

405 OEt;

406 N S N H O ;

407 N S N H ;

408 N S N H ;

Comp. nº R2

409 N S NH2 ;

410 N S ;

411 N ;

412 N S N H ;

413 N S ;

414 N S N H O O ;

415 N S N H O O ;

416 N S N H ;

417 NN ;

418 N S N H ;

419 NN ;

420 OEt;

421 N S N H ;

422 N S N H ;

Comp. nº R2

423 N S N H ;

y 424 N S N H .

12. Un compuesto según la reivindicación 5, que es: