Procedimiento para preparar amidas de ácido carboxílico útiles en el tratamiento de trastornos musculares.
Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I, **Fórmula**
en la que:
R2 es cicloalquilo o alquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
Y es -CONR3R4, -CN o CO2R5;
R3, R4 y R5 son cada uno independientemente H o alquilo;
n es de 1 a 6;
comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
(i) tratar un compuesto de fórmula IV, en la que R1 es alquilo, con un compuesto de fórmula V para formar un compuesto de fórmula IIIb;
(ii) tratar dicho compuesto de fórmula IIIb con un compuesto de fórmula II para formar un compuesto de fórmula I; **Fórmula**
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2010/000386.
Solicitante: UCL BUSINESS PLC.
Nacionalidad solicitante: Reino Unido.
Dirección: The Network Building 97 Tottenham Court Road London W1T 4TP REINO UNIDO.
Inventor/es: SELWOOD,DAVID.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C231/02 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 231/00 Preparación de amidas de ácidos carboxílicos. › a partir de ácidos carboxílicos o a partir de sus ésteres, anhídridos o haluros por reacción con amoniaco o aminas.
- C07C231/12 C07C 231/00 […] › por reacciones que no implican la formación de grupos carboxamido.
- C07C233/68 C07C […] › C07C 233/00 Amidas de ácidos carboxílicos. › con el radical hidrocarbonado sustituido unido al átomo de nitrógeno del grupo carboxamido por un átomo de carbono acíclico.
PDF original: ES-2424246_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Procedimiento para preparar amidas de ácido carboxílico útiles en el tratamiento de trastornos musculares La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar compuestos terapéuticamente útiles en el tratamiento de trastornos musculares, trastornos gastrointestinales, o para controlar la espasticidad o los temblores.
Antecedentes de la invención El documento WO2005/080316 (a nombre de University College London) da a conocer compuestos que pueden modular receptores de cannabinoides o similares a cannabinoides, incluyendo VSN-16, cuya estructura se muestra a continuación.
Estudios iniciales demostraron que VSN-16 y compuestos relacionados presentaban un efecto marcado sobre la espasticidad en ratones CREAE, proporcionando una fuerte evidencia de que se lograba una inhibición selectiva de la espasticidad sin producir efectos adversos significativos sobre el SNC. Estudios demos20 traron también que los compuestos inhibían la motilidad gastrointestinal, tal como se mide usando una prueba de propulsión colónica. Estudios farmacológicos más recientes han establecido que VSN-16 y compuestos relacionados parecen actuar sobre un supuesto receptor de cannabinoides novedoso de la vasculatura (P. M. Hoi, C. Visintin, M. Okuyama, S. M. Gardiner, T. Bennett, D. Baker, D. L. Selwood y C. R. Hiley; British Journal de Pharmacology, 2007, 1-14) . Se entiende que VSN-16 actúa sobre el endotelio liberando óxido nítrico y activando KCa y TRPV1. Se cree que su solubilidad desempeña un papel significativo para provocar efectos similares a cannabinoides periféricos sin respuestas cardiovasculares graves o centrales acompañantes.
El documento WO2005/080316 da a conocer la preparación de VSN-16 tal como se muestra en el esquema 30 1 a continuación.
En resumen, se usó una reacción de acoplamiento de Songashira catalizada por paladio para insertar una variedad de cadenas laterales de alquilo en benzoato de 3-yodometilo. Se sintetizaron los compuestos obje5 tivo (S5) y análogos relacionados mediante una ruta de cuatro etapas sencilla. En primer lugar, se hizo reaccionar el ácido (S1) con DL alaninol en presencia de una diimida (EDCI) para dar la amida (S2) con buen rendimiento. El acoplamiento catalizado por paladio [Hoye, R. C. et al, J. Org. Chem. 1999, 64, 2450-2453; Hopper, A. T. et al, J. Med. Chem. 1998, 41, 420-427] de la amida con el ácido de alquino en presencia de CuII y pirrolidina avanzó suavemente para dar el alquino (S3) . Se transformó el ácido (S3) cuantitativamente 10 en (S4) usando cloroformiato de etilo y dimetilamina HCl. La reducción catalizada de Lindlar proporcionó el alqueno objetivo (S5) . Alternativamente, (S4) puede reducirse con borohidruro (soportado en polímero) , (CH3COO) 2Ni.4H2O, MeOH y H2 a presión atmosférica (P. M. Hoi, C. Visintin, M. Okuyama, S. M. Gardiner,
T. Bennett, D. Baker, D. L. Selwood y C. R. Hiley; British Journal of Pharmacology, 2007, 1-14) . La flexibilidad de este método permite la síntesis de un gran número de compuestos diferentes usando una gama de 15 alquinos para el acoplamiento de Sonogashira, o comenzando con una amina diferente para la formación de la amida en la primera etapa. Sin embargo, el principal inconveniente de esta ruta sintética es que la reducción catalítica de Lindlar del producto intermedio (S4) produce una mezcla de isómeros E y Z de los compuestos de alquenilo resultantes, requiriendo separación mediante HPLC de fase inversa. Esta técnica tanto es costosa como requiere mucho tiempo, haciendo de ese modo que el método sea inadecuado para sínte
sis a gran escala.
La presente invención busca proporcionar un procedimiento alternativo para preparar VSN-16 y compuestos relacionados. Más específicamente, aunque no exclusivamente, la invención busca proporcionar un procedimiento mejorado con respecto a los descritos anteriormente en la técnica, y/o un procedimiento que sea adecuado para ampliación a escala.
Descripción de la invención Un primer aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I,
en la que:
R2 es cicloalquilo o alquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; Y es -CONR3R4, -CN o CO2R5;
R3, R4 y R5 cada uno independientemente H o alquilo; n es de 1 a 6;
comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
(i) tratar un compuesto de fórmula IV, en la que R1 es alquilo, con un compuesto de fórmula V para formar un compuesto de fórmula IIIb;
(ii) tratar dicho compuesto de fórmula IIIb con un compuesto de fórmula II para formar un compuesto de fórmula I;
Un segundo aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para preparar VSN-16
comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
- tratar un compuesto de fórmula IV.1 con un compuesto de fórmula V.1 para formar un compuesto de fórmula IIIb.1;
- tratar dicho compuesto de fórmula IIIb.1 con un compuesto de fórmula IIb.1, en la que PG es un grupo pro30 tector, para formar un compuesto de fórmula Ib.1; y
- eliminar el grupo protector PG de dicho compuesto de fórmula Ib.1 para formar VSN-16 Descripción detallada
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar compuestos de fórmula I, tal como se definen en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alquilo” incluye grupos alquilo saturados tanto de cadena lineal como ramificados que pueden estar sustituidos (mono o poli) o no sustituidos. Preferiblemen
te, el grupo alquilo es un grupo alquilo C1-20, más preferiblemente uno C1-15, todavía más preferiblemente un grupo alquilo C1-10, todavía más preferiblemente un grupo alquilo C1-6. Los grupos alquilo particularmente preferidos incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo y hexilo. Los sustituyentes adecuados incluyen, por ejemplo, alquilo, hidroxilo, halo, alcoxilo, nitro, COOH, CO2alquilo, alquenilo, CN, NH2, CF3 o un grupo cíclico.
Tal como se usa en el presente documento, el término “cicloalquilo” se refiere a un grupo alquilo cíclico que puede estar sustituido (mono o poli) o no sustituido. Preferiblemente, el grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo C3-12, más preferiblemente un grupo cicloalquilo C3-6. Los sustituyentes adecuados incluyen, por ejemplo, alquilo, hidroxilo, halo, alcoxilo, nitro, COOH, CO2-alquilo, alquenilo, CN, NH2, CF3 o un grupo cícli
co.
En una realización preferida, la invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de la en la que R2, n e Y son tal como se definen en la reivindicación 1.
En una realización preferida, n es 2, 3 ó 4. Incluso más preferiblemente, n es 3.
En una realización preferida, Y es -CONR3R4 o -CN. Más preferiblemente, Y es -CONR3R4. En una realización preferida, R3 y R4 son cada uno independientemente H o metilo. En una realización particularmente preferida, Y es -CONMe2 o CN. Incluso más preferiblemente, Y es -CONMe2.
En una realización preferida, R2 es alquilo o cicloalquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con OH o un halógeno. Cuando R2 es cicloalquilo, preferiblemente el cicloalquilo es un cicloalquilo C3, es decir, un grupo ciclopropi
lo. En una realización preferida, R2 es alquilo opcionalmente sustituido con OH o halógeno. Preferiblemente, el alquilo está ramificado.
Incluso más preferiblemente, R2 es alquilo opcionalmente sustituido con OH. En una realización incluso más preferida, R2 es En una realización preferida, la invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto seleccionado de lo siguiente:
Más preferiblemente, la invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto seleccionado de lo siguiente:
En una realización sumamente preferida, la invención se refiere a un procedimiento para preparar VSN-16:
Etapa (i) - Reacción de Wittig
La etapa (i) del procedimiento implica una reacción de Wittig (Maercker, A. Org. React. 1965, 14, 270-490
(revisión) ; W. Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, Cambridge University Press, Cambridge, RU, 1971, págs. 81-90; (ISBN 0-521-31117-9) ; R. W. Hoffmann (2001) , Angewandte Chemie International Edition 40 (8) : 1411-1416) entre un aldehído aromático de fórmula IV y un compuesto de trifenilfosfonio de fórmula V.
Preferiblemente, la reacción de Wittig se lleva a cabo usando un compuesto de fórmula V que contiene un grupo amida o un grupo de ácido libre.
Por tanto, en una realización preferida, el compuesto de fórmula V usado en la etapa (i) es un compuesto de amida de fórmula Va... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I,
en la que: R2 es cicloalquilo o alquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
Y es -CONR3R4, -CN o CO2R5;
R3, R4 y R5 son cada uno independientemente H o alquilo; 15 n es de 1 a 6;
comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
(i) tratar un compuesto de fórmula IV, en la que R1 es alquilo, con un compuesto de fórmula V para formar 20 un compuesto de fórmula IIIb;
(ii) tratar dicho compuesto de fórmula IIIb con un compuesto de fórmula II para formar un compuesto de fórmula I;
.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de fórmula I es de fórmula la en la que R2, n e Y son tal como se definen en la reivindicación 1, n es 2, 3 ó 4;
Y es -CONR3R4 o -CN; y R2 es alquilo opcionalmente sustituido con OH.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que dicho compuesto de fórmula I se selecciona de lo siguiente:
4. Procedimiento según cualquier reivindicación anterior, en el que dicho compuesto de fórmula V es de fórmula Va
en la que R3 y R4 son ambos alquilo.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, que comprende además la etapa de preparar un compuesto de fórmula Va a partir de un compuesto de fórmula Vb,
procedimiento que comprende tratar dicho compuesto de fórmula Vb con (a) cloroformiato de etilo y trietilamina para formar un anhídrido mixto; y (b) hacer reaccionar dicho anhídrido mixto con una sal de amina NHR3R4.HCl.
(b) se recristaliza en metanol/dietil éter antes de su uso.
7. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en el que dicho compuesto de fórmula Va se purifica mediante trituración con dietil éter.
8. Procedimiento según cualquier reivindicación anterior, en el que dicho compuesto de fórmula V se disuelve en diclorometano anhidro y la etapa (i) comprende tratar el compuesto de fórmula V con hexametildisilazida de potasio en THF o tolueno antes de la adición del compuesto de fórmula IV.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que la etapa (i) comprende añadir hidruro de sodio en una mezcla de diclorometano anhidro y THF anhidro a una mezcla de dicho compuesto de fórmula Vb en diclorometano anhidro.
11. Procedimiento según cualquier reivindicación anterior, en el que la etapa (i) comprende hidrolizar 25 el producto bruto de la reacción de dicho compuesto de fórmula IV y dicho compuesto de fórmula V.
12. Procedimiento según cualquier reivindicación anterior, que comprende la etapa de aislar el isómero IIIb a partir de una mezcla de isómeros IIIa y IIIb antes de la etapa (ii) ,
(a) formando una sal de los isómeros IIIa y IIIb;
(b) separando la sal del isómero IIIb de la sal del isómero IIIa; y
(c) tratando la sal de isómero IIIb obtenido en la etapa (b) para formar el isómero IIIb.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que la etapa (a) comprende tratar la mezcla de isómeros IIIa y IIIb con 4-dimetilaminopiridina (DMAP) para formar las correspondientes sales de DMAP.
14. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, en el que la etapa (b) comprende separar la forma de sal del isómero IIIb mediante cristalización en una mezcla de disolventes de dietil éter y acetato de etilo.
15. Procedimiento según la reivindicación 12 o la reivindicación 13, en el que la etapa (c) comprende tratar la forma de sal del isómero IIIb con un ácido para formar el isómero IIIb.
16. Procedimiento según cualquier reivindicación anterior, en el que la etapa (ii) comprende hacer re
accionar dicho compuesto de fórmula IIIb con un compuesto de fórmula II en presencia de un agente de acoplamiento.
17. Procedimiento según la reivindicación 33, en el que el agente de acoplamiento es 1, 1’carbonildiimidazol (CDI) o clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -etilcarbodiimida (EDCI) .
18. Procedimiento según cualquier reivindicación anterior, en el que la etapa (ii) comprende tratar dicho compuesto de fórmula IIIb con un compuesto de fórmula IIb para formar un compuesto de fórmula Ib
en la que PG es un grupo protector de hidroxilo.
19. Procedimiento según la reivindicación 18, en el que dicho compuesto de fórmula IIb es de la fórmula
20. Procedimiento según la reivindicación 18 o la reivindicación 19, que comprende además la etapa de eliminar el grupo protector PG de dicho compuesto de fórmula Ib para formar un compuesto de fórmula la
tratando dicho compuesto de fórmula Ib con TBAF en THF.
21. Procedimiento según la reivindicación 18, para preparar VSN-16
comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
- tratar un compuesto de fórmula IV.1 con un compuesto de fórmula V.1 para formar un compuesto de fórmula IIIb.1;
- tratar dicho compuesto de fórmula IIIb.1 con un compuesto de fórmula IIb.1, en la que PG es un grupo protector, para formar un compuesto de fórmula Ib.1; y
- eliminar el grupo protector PG de dicho compuesto de fórmula Ib.1 para formar VSN-16
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