Preparación sólida.

Una preparación sólida que tiene una fase en la que están dispersadas uniformemente pioglitazona o una de sussales y una biguanida,

siendo la relación del tamaño mediano de dicha biguanida al tamaño mediano de dichapioglitazona o una de sus sales de 0,5 a 15.

Preparación sólida

Campo técnico

La presente invención se refiere a una preparación sólida que comprende un insulinosensibilizador y un ingrediente activo (excepto insulinosensibilizadores) , que es útil como un fármaco terapéutico para la diabetes y similares.

Técnica precedente Existen los siguientes informes sobre preparaciones que contienen un insulinosensibilizador tal como una tiazolidindiona y similares y un ingrediente activo (excepto insulinosensibilizadores) .

1) Un agente farmacéutico que contiene un insulinosensibilizador en combinación con al menos un miembro de un inhibidor de α-glucosidasa, un inhibidor de aldosa reductasa, una biguanida, un compuesto de estatina, un inhibidor de escualeno sintetasa, un compuesto de fibrato, un potenciador del catabolismo de LDL y un inhibidor de enzima conversiva de angiotensina (documento EP749751A) .

2) Una composición farmacéutica que contiene un insulinosensibilizador, un agente antihiperglucémico de biguanida y un vehículo farmacéuticamente aceptable (documentos WO98/57634, US2002/0004515A) .

3) Una composición farmacéutica que contiene una tiazolidindiona, hidrocloruro de metformina y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que la tiazolidindiona se formula sobre la superficie del hidrocloruro de metformina (documento WO01/35940) .

4) Una composición farmacéutica que contiene una tiazolidindiona, hidrocloruro de metformina y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que la tiazolidindiona y el hidrocloruro de metformina se dispersan respectivamente en vehículos farmacéuticamente aceptables propios (documento WO01/35941) .

5) Una formulación nuclear que comprende (a) una primera capa que contiene hidrocloruro de pioglitazona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como un ingrediente activo, y (b) un núcleo que contiene una biguanida como un ingrediente activo, en donde al menos una porción del núcleo está envuelta por dicha primera capa (documento WO01/82875) .

6) Una composición para tratar la diabetes, que contiene un insulinosensibilizador y un agente antidiabético.

Los documentos WO 98/57634 y WO 01/35941, tomado cada documento individualmente, divulgan (aplicándose las referencias entre paréntesis a este documento) : Una preparación sólida que tiene una fase que tiene un insulinosensibilizador (tal como, p. ej. hidrocloruro de pioglitazona, o troglitazona) y un ingrediente activo (excepto insulinosensibilizadores; tal como, p. ej., un hidrocloruro de metformina) . Por otra parte, los documentos WO 98/57634 o WO 01/35941, tomado cada documento individualmente, enseñan que se incluye en la composición un tensioactivo o agente humectante para facilitar la distribución uniforme del compuesto.

El documento WO 02130400 enseña que los ingredientes de la preparación sólida del documento WO 02130400 se pueden mezclar y utilizar en una relación apropiada. El documento WO 02130400 también enseña que la desintegración de la preparación farmacéutica sólida en la cavidad oral (el tiempo requerido para la desintegración completa mediante saliva en la cavidad oral de un hombre o mujer adulto sano) varía según la forma de dosificación, el tamaño, etc. particulares de la preparación farmacéutica sólida. El documento WO 02130400 enseña además que la dureza de la preparación sólida de hidrocloruro de pioglitazona, un fármaco para mejorar la resistencia a insulina, medida mediante un medidor de dureza de comprimidos, es de 15 a 200 N.

Divulgación de la invención La presente invención se dirige a proporcionar una preparación sólida que comprenda un insulinosensibilizador y un ingrediente activo (excepto insulinosensibilizadores) , que sea útil como un fármaco terapéutico para la diabetes y similares y que sea superior en características de preparación tales como uniformidad de contenido y propiedad de disolución del insulinosensibilizador y el ingrediente activo (excepto insulinosensibilizadores) , dureza de la preparación y similares.

Los presentes inventores han encontrado que se puede obtener una preparación sólida superior en uniformidad de contenido del insulinosensibilizador y dureza de la preparación, cuando se produce una preparación sólida que contiene un insulinosensibilizador y un ingrediente activo (excepto insulinosensibilizadores) , dispersando uniformemente ambos componentes. Los presentes inventores han estudiado adicionalmente basándose en este hallazgo y, como resultado, completaron la presente invención.

Esto es, la presente invención se refiere a 1. Una preparación sólida que tiene una fase en la que están dispersadas uniformemente pioglitazona o una de sus

sales y una biguanida, siendo la relación del tamaño mediano de dicha biguanida al tamaño mediano de dicha pioglitazona o una de sus sales de 0, 5 a 15.

2. Una preparación sólida del susodicho 1, en la que la biguanida es hidrocloruro de metformina.

3. Una preparación sólida del susodicho 1, en la que la pioglitazona o una de sus sales es hidrocloruro de pioglitazona.

4. Una preparación sólida según los susodichos 1 o 2, caracterizada porque tiene una fase en la que están dispersados uniformemente hidrocloruro de pioglitazona e hidrocloruro de metformina que tiene una relación de su tamaño mediano al tamaño mediano de dicho hidrocloruro de pioglitazona de 0, 5 a 15.

5. Una preparación sólida según una cualquiera de las susodichas realizaciones 1 a 4, caracterizada porque el tamaño mediano de la pioglitazona o su sal es de 2 a 10 μm.

6. Una preparación sólida según una cualquiera de las susodichas realizaciones 1 a 5, caracterizada porque el tamaño mediano de la biguanida es de 10 a 100 μm.

7. Una preparación sólida según una cualquiera de las susodichas realizaciones 1 a 6, que tiene un coeficiente de variación de contenido de pioglitazona o su sal de no más de 6%.

8. Una preparación sólida según una cualquiera de las susodichas realizaciones 1 a 7, que eluye no menos de 70% de la pioglitazona o su sal 30 min. después en una prueba de disolución según un método de álabe que utiliza un tampón de ácido clorhídrico-cloruro potásico (pH 2, 0) como una solución de prueba a 37ºC, 50 rpm.

9. La preparación sólida según una cualquiera de las susodichas realizaciones 1 a 8, que está revestida con película.

El insulinosensibilizador que se ha de utilizar en la presente invención puede ser 5-[4-[2- (5-etil-2-piridil) etoxi]bencil) 2, 4-tiazolidindiona (nombre general: pioglitazona) .

Como la sal del susodicho compuesto, se pueden mencionar sales farmacológicamente aceptables tales como sales con una base inorgánica, sales con una base orgánica, sales con un ácido inorgánico, sales con un ácido orgánico, sales con un aminoácido básico o ácido y similares.

Como ejemplos preferibles de las sales con una base inorgánica, se pueden mencionar, por ejemplo, sales con metales alcalinos (p. ej. sodio, potasio y similares) , metales alcalinotérreos (p. ej. calcio, magnesio y similares) , aluminio, amonio y similares.

Como ejemplos preferibles de las sales con una base orgánica, se pueden mencionar, por ejemplo, sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, N, N- dibenciletilendiamina y similares.

Como ejemplos preferibles de las sales con un ácido inorgánico, se pueden mencionar, por ejemplo, sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares.

Como ejemplos preferibles de las sales con un ácido orgánico, se pueden mencionar, por ejemplo, sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.

Como ejemplos preferibles de las sales con un aminoácido básico, se pueden mencionar, por ejemplo, sales con arginina, lisina, ornitina y similares, y como ejemplos preferibles de las sales con un aminoácido ácido, se pueden mencionar, por ejemplo, sales con ácido aspártico, ácido glutámico y similares.

El insulinosensibilizador es preferiblemente hidrocloruro de pioglitazona.

El tamaño mediano del insulinosensibilizador es preferiblemente 1-100 μm, más preferiblemente 1-70 μm. Particularmente, cuando el insulinosensibilizador es hidrocloruro de pioglitazona, el tamaño mediano del hidrocloruro de pioglitazona es preferiblemente 1-25 μm, más preferiblemente 2-21 μm. Particularmente, mediante la utilización... [Seguir leyendo]

1. Una preparación sólida que tiene una fase en la que están dispersadas uniformemente pioglitazona o una de sus sales y una biguanida, siendo la relación del tamaño mediano de dicha biguanida al tamaño mediano de dicha pioglitazona o una de sus sales de 0, 5 a 15.

2. Una preparación sólida según la reivindicación 1, en la que la biguanida es hidrocloruro de metformina.

3. Una preparación sólida según la reivindicación 1, en la que la pioglitazona o una de sus sales es hidrocloruro de pioglitazona.

4. Una preparación sólida según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque tiene una fase en la que están

dispersados uniformemente hidrocloruro de pioglitazona e hidrocloruro de metformina que tiene una relación de su 10 tamaño mediano al tamaño mediano de dicho hidrocloruro de pioglitazona de 0, 5 a 15.

5. Una preparación sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el tamaño mediano de la pioglitazona o su sal es de 2 a 10 μm.

6. Una preparación sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el tamaño mediano de la biguanida es de 10 a 100 μm.

7. Una preparación sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene un coeficiente de variación del contenido de pioglitazona o su sal de no más de 6%.

8. Una preparación sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que eluye no menos de 70% de la pioglitazona o su sal 30 min. después en una prueba de disolución según un método de álabe que utiliza un tampón de ácido clorhídrico-cloruro potásico (pH 2, 0) como una solución de prueba a 37°C, 50 rpm.

9. La preparación sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que está revestida con película.