Procedimiento de preparación de monoclorhidrato de 8-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1- metiletil]amino]-etil]-2(1H)-quinolinona.

Un procedimiento de preparación un compuesto de fórmula:**Fórmula**

o una sal del mismo,

que comprende las etapas de:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:**Fórmula**

en el que X es un átomo de halógeno seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo y R es ungrupo protector de hidroxilo con un compuesto de fórmula:**Fórmula**en el que R' es un grupo protector de amino.

Procedimiento de preparación de monoclorhidrato de 8-hidroxi-5-[ (1R) -1-hidroxi-2[[ (1R) -2- (4-metoxifenil) -1metiletil]amino]-etil]-2 (1H) -quinolinona.

Campo de la invención La invención se refiere a un procedimiento de preparación de monoclorhidrato de 8-hidroxi-5-[ (1R) -1-hidroxi-2[[ (1R) 2- (4-metoxi-fenil) -1-metiletil]amino]etil]-2 (1H) -quinolinona. También se desvelan intermedios útiles en el procedimiento.

Antecedentes de la invención El monoclorhidrato (I) de 8-hidroxi-5-[ (1R) -1-hidroxi-2[[ (1R) -2- (4-metoxifenil) -1-metiletil]amino]etil]-2 (1 H) -quinolinona es conocido por el documento EP 0 147 71, a nombre de Tanabe, como un broncodilatador provisto de una potente acción estimuladora beta-2-adrenoceptora.

El compuesto, que se ha definido también como clorhidrato de 8-hidroxi-5-{ (1R) -1-hidroxi-2-{N- ( (1R) -2- (pmetoxifenil) -1-metiletil) amino]etil}carboestirilo y referido como TA 2005, es identificado de ahora en adelante por conveniencia también con el código CHF4226.

(I)

El documento EP 0147719 desvela un procedimiento para la preparación de TA2005, incluyendo dentro de su ámbito los cuatro isómeros ópticos y mezclas de los mismos. El procedimiento consiste en la halogenación u oxidación de un compuesto de la fórmula (VII) :

para proporcionar respectivamente un compuesto de la fórmula (VIII) o (IX) , donde X es un átomo de halógeno e Y'O-es hidroxilo o un hidroxilo protegido de manera convencional,

que por reacción con N- (2-p-metoxifenil) -1-metiletil) amina de fórmula (X) :

proporciona un compuesto de fórmula (II') o (III') :

que son reducidos por reacción con un agente reductor para proporcionar el compuesto (IV') .

El compuesto (IV') es obtenido en la forma de una mezcla de dos estereoisómeros, (es decir, isómeros α o β, constituidos por una mezcla de isómeros (R) , (R) -y (S) , (S) -de los mismos o una mezcla de isómeros (R) , (S) -y (S) , (R) -de los mismos) que se deben separar en cada uno de los isómeros ópticos del compuesto (IV') por un procedimiento largo y que exige mucho tiempo.

El compuesto (I) es obtenido después por la eliminación del grupo protector por hidrogenación catalítica de compuesto (IV') .

El procedimiento para la preparación de (I) según el documento EP 0147719 muestra algunos problemas y desventajas.

Por ejemplo, el compuesto (X) , es considerado un psicoestimulante y alucinógeno, clasificado entre las sustancias psicotrópicas en muchos países, por lo tanto su preparación y uso es regulado por reglas muy restrictivas que hacen difícil su empleo sin autorizaciones particulares.

Además, su preparación, desvelada en la página 16, preparación 3 del documento EP 0147719, requiere reactivos de difícil preparación tales como α-metil-α-nitro-p-metoxiestireno y ácido (S) -1- (2-naftilsulfonil) pirrolidin-2-carboxílico.

Además, el procedimiento para su resolución, por cristalización fraccionada, parece bastante difícil, especialmente por el uso de muchos disolventes o mezclas de disolventes, tales como metanol o acetato de etilo e isopropanol y de agentes de resolución pocos comunes y caros, tales como ácido (S) -1- (2-naftilsulfonil) pirrolidin-2-carboxílico. Además, el rendimiento indicado, después de cristalización, es muy bajo, aproximadamente 35%.

Además, la síntesis de compuesto (I) según el documento EP 0147719 requiere dos etapas de hidrogenación, llevadas a cabo las dos en condiciones de hidrogenación de Pd/C catalítica para obtener (X) de su precursor, αmetil-α-nitro-p-metoxi-estireno y para proteger el grupo fenólico durante la conversión de (IV') en (I) .

Por lo tanto, hay una necesidad de desarrollar un procedimiento para la preparación de CHF4226 que no tenga todas las desventajas ya mencionadas de la técnica anterior y en particular hay la necesidad de desarrollar un procedimiento que conduzca al CHF4226 deseado con la configuración (R) , (R) .

La presente invención se refiere a un procedimiento eficaz, más conveniente, para la preparación de isómeros ópticamente puros de (I) , alternativo al desvelado en el documento EP 0147719.

Este procedimiento es ventajoso en particular en comparación con procedimientos conocidos debido a que utiliza precursores ópticamente puros que están fácilmente disponibles por simple resolución y reducción asimétrica y conduce inmediatamente a la configuración (R) , (R) correcta de compuesto (I) , dando como resultado un procedimiento más simple proporcionando mayores rendimientos.

Sumario de la invención La presente invención proporciona un procedimiento más conveniente de preparación de CHF4226 alternativo al desvelado en el documento EP 0147719 con una metodología más simple, que comprende las etapas siguientes según el esquema 1:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XII) en el que X es un átomo de halógeno seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo y R es un grupo protector de hidroxilo, con un compuesto de fórmula (X') en el que R' es un grupo protector de amina para obtener un compuesto de fórmula (XIII) ;

(b) reducir dicho compuesto para obtener un compuesto de fórmula (XIV) que ya soporte la configuración (R) , (R)

correcta;

(c) desproteger el compuesto (XIV) obteniéndose de ese modo compuesto (I) .

La diastereoselectividad (R) , (R) del compuesto (XIV) es de al menos 60%, preferiblemente de al menos 80%, incluso más preferiblemente de al menos 90%, lo más preferiblemente de al menos 95%.

Preferiblemente, la diastereoselectividad (R) , (R) se aumenta además por recristalización de compuesto (I) y (XIV) , más preferiblemente por recristalización de compuesto (XIV) .

Preferiblemente, el grupo R protector de hidroxilo es un fenil-inferior-alquilo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste en: bencilo, p-metoxibencilo, 3, 4-dimetoxibencilo, p-u o-nitrobencilo, benciloxicarbonilo y pmetoxibenciloxicarbonilo. Preferiblemente, el grupo R' protector de amina es un (fenil inferior) alquilo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste en: bencilo, p-metoxibencilo, p-fluorobencilo, p-clorobencilo, pbromobencilo, difenilmetilo y naftilmetilo.

Más preferiblemente, R=R' e incluso más preferiblemente R y R' son grupos bencilo.

En una realización preferida, los grupos protectores R y R' son eliminados simultáneamente. En una realización más preferida, la desprotección es una desbencilación catalítica.

La invención se dirige además a los compuestos (XIII) y (XIV) , que han sido obtenidos como intermedios estables de la reacción descrita anteriormente.

Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de CHF4226, que comprende las siguientes etapas:

Esquema 1

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XII) en el que R es un grupo protector de hidroxilo, con un compuesto de fórmula (X') en el que X es un átomo de halógeno seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo y R' es un grupo protector de amina para obtener un compuesto de fórmula (XIII) ;

(b) reducir dicho compuesto para obtener un compuesto de fórmula (XIV) que ya soporta la configuración (R) , (R)

correcta;

(c) desproteger el compuesto (XIV) obteniéndose de ese modo compuesto (I) .

La diastereoselectividad (R) , (R) del compuesto (XIV) es de al menos 60%, preferiblemente de al menos 80%, incluso más preferiblemente de al menos 90%, lo más preferiblemente de al menos 95%.

Preferiblemente, la diastereoselectividad (R) , (R) aumenta además por recristalización de compuesto (I) y (XIV) , más preferiblemente por recristalización de compuesto (XIV) usando procedimientos conocidos.

"Grupo protector" significa un grupo que protege uno o más grupos funcionales de un compuesto dando lugar a un derivado protegido del compuesto especificado. Grupos funcionales que se pueden proteger incluyen, como ejemplo, grupos amino, grupos hidroxilo y similares.

Los grupos protectores son conocidos y se describen, por ejemplo, en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, Wiley, Nueva York, 1.999 y referencias citadas en la misma.

El término "grupo protector de amina" significa un grupo protector adecuado para evitar reacciones no deseadas en un grupo amino. Grupos protectores de amina representativos incluyen, pero no se limitan a, terc-butoxicarbonilo (BOC) , tritilo (Tr) , benciloxicarbonilo (Cbz) , 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC) , formilo, trimetilsililo (TMS)... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de preparación un compuesto de fórmula:

o una sal del mismo, que comprende las etapas de:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

en el que X es un átomo de halógeno seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo y R es un grupo protector de hidroxilo con un compuesto de fórmula:

en el que R' es un grupo protector de amino,

para obtener un compuesto de fórmula:

(b) reducir dicho compuesto para obtener un compuesto de fórmula:

(c) desproteger el compuesto (XIV) obteniendo de ese modo un compuesto (I) .

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la diastereoselectividad (R) , (R) del compuesto (I) es de al

menos 60%, preferiblemente de al menos 80%, incluso más preferiblemente de al menos 90%, lo más 10 preferiblemente de al menos 95%.

3. Un procedimiento según la reivindicación 1, en que la diastereoselectividad (R) , (R) del compuesto (XIV) es de al menos 60%, preferiblemente de al menos 80%, incluso más preferiblemente de al menos 90%, lo más preferiblemente de al menos 95%.

4. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que comprende una etapa de recristalización 15 después de la etapa (b) .

5. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende una etapa de recristalización después de la etapa (c) .

6. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R es fenil-inferior-alquilo sustituido o

no sustituido seleccionado del grupo que consiste en: bencilo, p-metoxibencilo, 3, 4-dimetoxibencilo, p-u o20 nitrobencilo, benciloxicarbonilo y p-metoxibenciloxicarbonilo.

7. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R' es un fenil-inferior-alquilo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste en: bencilo, p-metoxibencilo, p-fluorobencilo, pclorobencilo, p-bromobencilo, difenilmetilo y naftilmetilo.

8. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R=R'.

9. Un procedimiento según la reivindicación 8, en el que R=R'=bencilo.

10. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que los grupos protectores R y R' son eliminados simultáneamente.

11. Un compuesto de fórmula (XIII) en el que R es un grupo protector de hidroxilo y R' es un fenil-inferior-alquilo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste en: bencilo, p-metoxibencilo, p-fluorobencilo, pclorobencilo, p-bromobencilo, difenilmetilo y naftilmetilo.

12. Un compuesto de fórmula (XIV) en el que R es un grupo protector de hidroxilo y R' es un fenil-inferior-alquilo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste en: bencilo, p-metoxibencilo, p-fluorobencilo, p10 clorobencilo, p-bromobencilo, difenilmetilo y naftilmetilo.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 11-12, en el que R es fenil-inferior-alquilo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste en: bencilo, p-metoxibencilo, 3, 4-dimetoxibencilo, p-u onitrobencilo, benciloxicarbonilo y p-metoxibenciloxicarbonilo.

14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 11-13, en el que R=R'=bencilo.