Polimorfos de sales de Donepezilo, métodos de preparación y usos de los mismos.

Un compuesto de fórmula (I), un polimorfo o un solvato de un compuesto de fórmula (1) o un polimorfo de unsolvato de un compuesto de fórmula (I):

donde XH representa ácido nítrico.

Polimorfos de sales de Donepezilo, métodos de preparación y usos de los mismos

Campo técnico [0001] La presente invención se refiere a métodos para preparar el nitrato de 1-bencil-4-[ (5, 6-dimetoxi-1-indanon) -2il]metilpiperidina (es decir, Donepezilo) , solvatos del mismo, polimorfos del mismo, polimorfos de los solvatos y a un método para preparar los mismos.

Antecedentes técnicos [0002] El clorhidrato de Donepezilo, con el nombre químico de clorhidrato de 1-bencil-4-[ (5, 6-dimetoxi-1-indanon) -2il]metilpiperidina y la estructura química:

es uno de los inhibidores de colinesterasa (ChE) de segunda generación, que tiene un efecto prolongado para el tratamiento de enfermedades de Alzheimer (AD) .

La AD es un declive adquirido de la inteligencia acompañado por otros deterioros cognitivos y que tiene la hipomnesia como síntoma principal. La investigación en los últimos 30 años ha mostrado que la degeneración progresiva de las neuronas colinérgicas es responsable de hipomnesia, desorientación y cambio del comportamiento y de la personalidad. Esta teoría colinérgica se ha confirmado mediante un estudio histológico.

Terapéuticamente, el Donepezilo puede inhibir reversiblemente la hidrólisis de acetilcolina mediante acetilcolinesterasa (AchE) de modo que aumenta la acetilcolina en los receptores, aunque el Donepezilo tiene un efecto débil sobre la acetilcolinesterasa en los tejidos periféricos tales como células de miocardio y eritrocitos de la sangre. El Donepezilo puede tener otros mecanismos, incluyendo el tratamiento de péptidos, o efectos directos sobre receptores de neurotransmisores o canales de Ca2+. El Donepezilo tiene una buena selectividad, alta biodisponibilidad, y semivida prolongada, y por lo tanto se puede administrar convenientemente. El Donepezilo tiene una excelente tolerancia en pacientes sin hepatotoxicidad. Dado que el Donepezilo tiene una considerable efectividad en las enfermedades de Alzheimer (AD) , el volumen del mercado del mismo está en aumento.

La patente de China ZL200310106920.3 describe un método para la preparación de Donepezilo.

El documento WO97/46527A1 describe polimorfos de Donepezilo y métodos para la producción de los mismos.

El documento WO06/030249A1 desvela la formación de sales orgánicas de Donepezilo adecuadas para composiciones farmacéuticas. El documento WO06/032432A2 describe la producción de sales orgánicas de Donepezilo que cristalizan fácilmente, son estables y se pueden incorporar a composiciones farmacéuticas mediante un procedimiento en seco.

La solicitud de patente de Japón con número de publicación A-64-79151 (correspondiente a las patentes US4895841, EP296560) desvela algunas sales de Donepezilo, en especial clorhidrato de Donepezilo que tiene una buena efectividad en la profilaxis y el tratamiento de demencia senil y enfermedad de Alzheimer, y métodos para la preparación de los mismos en la industria. La patente de China con número de publicación CN1874998A desvela la preparación de oxalato de Donepezilo y polimorfos de los mismos.

La demencia senil es una de las enfermedades comunes que se producen generalmente en la vejez, y es una enfermedad que implica la degeneración del sistema nervioso central con deterioro cognitivo progresivo y deterioro de la memoria, cuyos síntomas principales son trastornos de la memoria, disminución de la capacidad de cálculo, desorientación espacial visual, trastornos del lenguaje, disminución de la capacidad de comprensión y juicio, y

trastornos del estado de ánimo y del comportamiento. Los pacientes de AD requieren un tratamiento a largo plazo, mientras que la preparación de Donepezilo disponible en el mercado doméstico en la actualidad es una preparación oral convencional, que es muy poco conveniente para pacientes mayores de edad que tienen dificultad para tragar.

En comparación con el comprimido ordinario, el líquido oral, el gránulo, el comprimido bucal, el comprimido efervescente, el comprimido de disgregación oral, el comprimido liofilizado de disolución rápida y el comprimido masticable son más convenientes y seguros para los pacientes mayores de edad con disfagia. En particular, el comprimido de disgregación oral tiene ventajas que incluyen: el comprimido se podría disgregar rápidamente en la saliva y hacer efecto rápidamente cuando se coloca en la lengua sin agua y se mastica; el comprimido se puede almacenar convenientemente; el procedimiento de preparación está desarrollado; el coste de producción es comparable al del comprimido ordinario; el comprimido es muy cómodo para los pacientes mayores de edad que tienen dificultad para tragar. En los países desarrollados, los comprimidos de disgregación oral de clorhidrato de Donepezilo se han convertido en la preparación mayoritaria.

Algunas referencias han publicado métodos de preparación de clorhidrato, bromhidrato, bencenosulfonato, oxalato, succinato, maleato y fumarato de Donepezilo y nuevas formas cristalinas de los mismos. Sin embargo, no se ha publicado hasta la fecha ningún ensayo de sabor de las sales mencionadas anteriormente ni de sales o preparaciones no amargas de Donepezilo.

Por lo tanto, es altamente deseable desarrollar sales no amargas de Donepezilo, y líquidos orales, gránulos, comprimidos bucales, comprimidos efervescentes, comprimidos de disgregación oral, comprimidos liofilizados de disolución rápida y comprimidos masticables que comprendan las mismas.

Descripción [0013] La presente invención desvela un compuesto de fórmula (I) , solvatos del mismo, polimorfos del mismo, polimorfos de los solvatos y un método para la preparación del mismo,

en el cual XH representa ácido nítrico.

La presente invención desvela además algunas sales no amargas de Donepezilo, es decir, un compuesto de fórmula (II) , y comprimidos de disgregación oral, líquidos orales, comprimidos bucales, comprimidos efervescentes, comprimidos masticables, gránulos, y comprimidos liofilizados de disolución rápida que comprenden el compuesto de fórmula (II) , polimorfos y solvatos de los mismos,

en la cual YH representa ácido nítrico.

Un compuesto de fórmula (II) no es amargo cuando YH representa ácido nítrico, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico o ácido gálico. Un compuesto de fórmula (II) es ligeramente amargo cuando YH representa ácido maleico, en el cual se puede enmascarar el sabor ligeramente amargo mediante un agente de enmascaramiento de sabor cuando se prepara una formulación farmacéutica.

Además se desvelan complejos formados a partir de clorhidrato de Donepezilo y ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido tartárico o ácido succínico, es decir, el compuesto de fórmula (III) , y co

cristales de los mismos, solvatos de los mismos, y co-cristales de los solvatos, y un método para la preparación de los mismos, y comprimidos de disgregación oral, líquidos orales, comprimidos bucales, comprimidos efervescentes, comprimidos masticables, gránulos, comprimidos liofilizados de disolución rápida, comprimidos orales ordinarios, y cápsulas que comprenden al menos uno de los co-cristales del compuesto de fórmula (III) ,

en la cual QH representa ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido tartárico o ácido succínico; y m:n:q = (1-10) : (0, 1-10) : (0, 1-10) .

Cuando se usa, la sal formada a partir de Donepezilo y ácido nítrico según la presente invención puede estar en una forma no solvatada o en una forma solvatada, en particular en una forma hidratada o en una forma alcoholada.

Cuando se usa, la sal formada a partir de Donepezilo y ácido nítrico según la presente invención puede estar en una forma de una sal individual o una mezcla de más de un tipo de sal.

Cuando se usa, la sal formada a partir de Donepezilo y ácido nítrico según la presente invención puede estar en una forma amoría o en diversas formas cristalinas de la misma, o en una forma de una mezcla de estas formas.

Cuando se usa, la sal formada a partir de Donepezilo y ácido nítrico según la presente invención puede ser un enantiómero S, un enantiómero R o una mezcla del enantiómero S y el enantiómero R.

La presente invención desvela además que la dosificación unitaria de la sal formada a partir de Donepezilo y ácido nítrico está en el intervalo de 0, 1 mg a 50 mg; preferentemente en el intervalo de 1 mg a 30 mg; y lo más preferentemente en el intervalo de 2 mg a 20 mg.

La presente invención desvela además que la dosificación unitaria más conveniente de la sal formada a partir de Donepezilo y ácido nítrico es equivalente a 2, 5 mg, 5 mg, 10... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) , un polimorfo o un solvato de un compuesto de fórmula (1) o un polimorfo de un solvato de un compuesto de fórmula (I) :

donde XH representa ácido nítrico.

2. El compuesto, el solvato o el polimorfo de la reivindicación 1, donde el polimorfo del compuesto de fórmula (I) tiene los siguientes picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo:

Ángulo de Difracción (28, °) Intensidad (I/I0) Ángulo de Difracción (28, °) Intensidad (I/I0)

6, 34 14 19, 98 24

10, 00 63 20, 24 33

12, 08 35 21, 32 12

12, 78 45 21, 88 16

13, 64 16 22, 46 63

16, 12 15 22, 98 42

17, 14 100 23, 76 26

18, 74 10 24, 26 36

19, 28 16 27, 62 36

medidos bajo las siguientes condiciones:

Peso de la muestra: Aproximadamente 100 mg

Objetivo: Cu

Disco de filtro: Filtro monocromático

Tensión/Corriente: 40 kV/100 mA

Rendija: SS/DS 1°, RS 0, 3 mm

Velocidad de barrido: 8°/min

3. Una composición que comprende el compuesto de fórmula (I) , el solvato o el polimorfo del compuesto de fórmula (I) , o el polimorfo del solvato del compuesto de fórmula (I) de cualquiera de las reivindicaciones 1-2 y un excipiente farmacéuticamente aceptable, donde la composición está en forma de líquidos orales, gránulos, comprimidos bucales, comprimidos efervescentes, comprimidos de disgregación oral, comprimidos liofilizados de disolución rápida, comprimidos ordinarios o comprimidos masticables.

4. La composición de la reivindicación 3, donde la composición está en forma de comprimidos de disgregación oral

preparados a partir de los siguientes componentes expresados en porcentaje en peso: 25

el compuesto de fórmula (I) , el solvato o el polimorfo del compuesto de fórmula (I) , o el polimorfo del solvato del compuesto de fórmula (I) donde XH representa ácido nítrico: 1-20% carga: 35-90%

disgregante: 1-30% agente aromatizante: 0, 00-5%

lubricante: 0, 1-10% sustancia de deslizamiento: 0, 01-5%

colorante: 0-1% aglutinante: 0-5%.

5. El compuesto de fórmula (I) , el solvato o el polimorfo del compuesto de fórmula (I) , o el polimorfo del solvato del

compuesto de fórmula (I) de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2 para su uso en un método de tratamiento. 5

6. El compuesto de fórmula (I) , el solvato o el polimorfo del compuesto de fórmula (I) , o el polimorfo del solvato del compuesto de fórmula (I) de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2 para su uso en un método de tratamiento de enfermedades o disfunciones fisiológicas causadas por el bajo nivel de acetilcolina que incluyen demencia senil (AD) , trastorno por déficit de atención de la infancia, deterioro de la memoria, parálisis agitante (demeritia) , lesión cerebral, esclerosis múltiple, Síndrome de Down, delirio, trastornos del estado de ánimo, enfermedad de Huntington, y trastornos del sueño; o dolores.

7. El compuesto de fórmula (I) , el solvato o el polimorfo del compuesto de fórmula (I) , o el polimorfo del solvato del compuesto de fórmula (I) de la reivindicación 6, donde la dosificación unitaria del compuesto de fórmula (I) , del

solvato o del polimorfo del compuesto de fórmula (I) , o del polimorfo del solvato del compuesto de fórmula (I) varía de 0, 5 mg a 50 mg.

8. Un método apra preparar el compuesto o el solvato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas: 20

a) disolver un compuesto de fórmula (XX) (Donepezilo) en un disolvente adecuado para formar la Solución A; b) disolver un ácido XH correspondiente en un disolvente adecuado para formar la Solución B; c) añadir la solución A a la solución B o viceversa para formar una solución mixta; y d) concentrar o enfriar la solución mixta obtenida en la etapa c) para obtener un sólido de la sal de Donepezilo correspondiente.

9. Un método para la preparación del polimorfo del compuesto de fórmula (I) o del polimorfo del solvato del

compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que comprende las siguientes etapas:

a) disolver un compuesto de fórmula (XX) (Donepezilo) en un disolvente adecuado para formar la solución C; b) disolver un ácido XH correspondiente en un disolvente adecuado para formar la solución D; c) añadir la solución C a la solución D o viceversa para formar la solución E; y d) concentrar o enfriar la solución E obtenida en la etapa c) para obtener el polimorfo de la sal de Donepezilo correspondiente, o añadir otro disolvente a la solución E, y enfriar para obtener el polimorfo de la sal de Donepezilo correspondiente.

10. Un método para la preparación del polimorfo del compuesto de fórmula (I) o del polimorfo del solvato del compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado por el hecho de que el método comprende: disolver el compuesto de fórmula (I) en un disolvente adecuado para formar una 45 solución, y concentrar o enfriar la solución de sal de Donepezilo para obtener el correspondiente polimorfo del compuesto de fórmula (I) ; o añadir otro disolvente a la solución del compuesto de fórmula (I) y enfriar para obtener el correspondiente polimorfo del compuesto de fórmula (I) .

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden 5 excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.

Documentos de patentes citados en la descripción