Proceso para la preparación de clorhidrato de metilfenidato.

Un proceso para la preparación de clorhidrato de metilfenidato (fórmula I),

que comprende las etapas de:

a) hidrolizar α-fenil-α-piperidilacetamida (fórmula II) en presencia de ácido a temperatura de reflujo, seguido de tratamiento con una disolución alcalina, proporcionando ácido treo-α-fenil-α-piperidil-2- acético (fórmula III) y

b) convertir el ácido treo-α-fenil-α-piperidil-2-acético en clorhidrato de metilfenidato por reacción con metanol en presencia de un catalizador ácido, seguido de tratamiento con HCl en alcohol isopropílico.

Proceso para la preparación de clorhidrato de metilfenidato

Campo de la invención [0001] La invención se refiere a un proceso para la preparación de treo-piperidinas 2-sustituidas. En particular, la presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de clorhidrato de treo-metilfenidato.

Antecedentes de la técnica anterior:

El metilfenidato es el psicoestimulante más habitualmente prescrito y está indicado en el tratamiento de déficit de atención con hiperactividad y actúa también como estimulante del sistema nervioso central. Originalmente, se comercializó como una mezcla de dos racematos, 80 % de (±) -eritro y 20 % de (±) -treo. Estudios posteriores de los racematos, indicaron que la actividad estimulante central estaba asociada sin embargo al racemato treo.

Son conocidas muchas rutas sintéticas en la técnica anterior para la preparación de piperidinas 2sustituidas incluyendo metilfenidato.

Las patentes de EE.UU. nº 2507631 y 2957880 dan a conocer síntesis multietapas de metilfenidato (apiperid-2-ilfenilacetato de metilo) en las que se hidrogena catalíticamente una a-pirid-2-ilfenilacetamida (formada inicialmente por la reacción de 2-cloropiridina y acetonitrilo, seguida de hidrogenación en presencia de ácido) , proporcionando a-piperid-2-ilfenilacetamida. En los documentos US2507631 y US2957880, se separa la a-piperid-2ilfenilacetamida en los racematos diastereoméricos treo y eritro mediante la evaporación del disolvente; la adición de hidróxido de sodio para formar la base libre de a-piperid-2-ilfenilacetamida y la cristalización preferencial de la forma eritro pasando HCl gaseoso en presencia de una disolución etanólica. Se resuelve entonces el racemato eritro aislado mediante la formación de la sal L-tartrato, que se somete posteriormente a epimerización, proporcionando el diastereómero d-treo deseado. Por tanto, según el procedimiento dado a conocer en dicha patente, se convierte apiperid-2-ilfenilacetamida en d-treo-a-piperid-2-ilfenilacetato de metilo mediante hidrólisis y esterificación. Sin embargo, el proceso es antieconómico a la vista del hecho de que implica desechar el racemato treo-a-piperid-2ilfenilacetamida que se aísla después de la etapa de recristalización.

La patente de EE.UU. nº 6359139 enseña la preparación de una mezcla de estereoisómeros de piperidilacetamida a partir de /-treo-piperidilacetamida haciendo reaccionar con un ácido alcanoico. Se ponen entonces en contacto las mezclas de estereoisómeros de piperidilacetamida con una base orgánica, con lo que la eritro-piperidilacetamida se convierte en treo-piperidilacetamidas. Dichas treo-piperidilacetamidas se hacen reaccionar adicionalmente con un agente de resolución ácido, precipitando así la d-treo-piperidilacetamida. Se trata la d-treo-piperidilacetamida precipitada con H2SO4 c. y metanol, dando la base libre que se convierte adicionalmente en su sal de adición de ácido burbujeando HCl gaseoso.

La otra variante de proceso de dicha patente implica la resolución inicial del estereoisómero d, l-treopiperidilacetamida con un agente de resolución ácido en un disolvente orgánico, formando así sales ácidas del dtreoestereoisómero. Las sales ácidas obtenidas se tratan adicionalmente con base acuosa para precipitar la correspondiente base libre de piperidilamida, que se hace reaccionar adicionalmente con un alcohol en presencia de 45 ácido, proporcionando el correspondiente éster metílico. Sin embargo, el rendimiento global es significativamente bajo y ello aumenta proporcionalmente el coste.

El documento EP1607388 describe la hidrogenación de acetato de a-fenil-a-piridil-2-metilo con Pd/C al 5 % en HClO4/ácido acético hasta acetato de a-fenil-a-piperidil-2-metilo (metilfenidato) . El metilfenidato se convierte 50 en su sal clorhidrato, en la que el proceso incluye hacer reaccionar metilfenidato con HCl seco en IPA a 10-15 ºC.

El documento EP0948484 enseña una preparación de clorhidrato de metilfenidato (98 % de ee) en la que se burbujea HCl gaseoso a un d-treo-metilfenidato enriquecido, proporcionando la sal de adición de ácido. J. Med. Chem., 1996, 39, 1201-1209 describe un proceso para preparar clorhidrato de metilfenidato a partir de una 55 mezcla treo/eritro de la sal clorhidrato de a-fenil-a-piperidilacetamida.

Por consiguiente, sigue habiendo la necesidad en la materia de desarrollar una ruta de síntesis alternativa del clorhidrato de metilfenidato que produzca selectivamente clorhidrato de treo-metilfenidato y supere el inconveniente de los procesos de la técnica anterior como síntesis multietapas, el uso de un catalizador metálico peligroso y la baja eficacia de carbono.

Objeto de la invención:

Es un objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento para la preparación de clorhidrato de metilfenidato que supere los inconvenientes de los procesos de las técnicas anteriores.

Sumario de la invención:

En consonancia con el objeto de la invención, el proceso de la actual invención da a conocer un procedimiento novedoso en dos etapas para la preparación de clorhidrato de metilfenidato de fórmula I.

Fórmula (I)

En un aspecto preferido, el proceso para la preparación de clorhidrato de metilfenidato (fórmula I) comprende las siguientes etapas:

Etapa I: hidrólisis ácida de una mezcla de a-fenil-a-piperidilacetamida (fórmula II) usando una disolución acuosa al 20 % de ácido clorhídrico a temperatura de reflujo, seguida de neutralización con una base 20 para precipitar ácido treo-a-fenil-a-piperidil-2-acético (fórmula III) y;

Fórmula (II) Fórmula (III)

Etapa II: esterificación del ácido treo-a-fenil-a-piperidil-2-acético (fórmula III) usando un catalizador ácido en metanol, seguida de tratamiento con IPA·HCl para precipitar clorhidrato de metilfenidato.

En un aspecto de la presente invención, la a-fenil-a-piperidilacetamida (fórmula II) usada es una mezcla de 90 % del isómero treo y 10 % del isómero eritro.

Descripción detallada:

La presente invención proporciona un proceso en dos etapas para la preparación de clorhidrato de metilfenidato de fórmula I;

En una realización, el proceso en dos etapas para la preparación de clorhidrato de metilfenidato

consiste en:

1. hidrólisis de a-fenil-a-piperidilacetamida (fórmula II) en medio ácido, produciendo ácido treo-a-fenil-apiperidilacético (fórmula III) ;

2. formación del éster metílico del ácido treo-a-fenil-a-piperidilacético (fórmula III) en presencia de cloruro de tionilo catalítico, el éster metílico así producido se convierte posteriormente en la sal clorhidrato usando una disolución alcohólica de ácido clorhídrico.

Fórmula (II) Fórmula (III)

En una de las realizaciones de la presente invención, se calienta a reflujo la mezcla de a-fenil-apiperidilacetamida (fórmula II) y una disolución ac. de ácido clorhídrico al 20 %, seguido de enfriamiento a temperatura ambiente y dilución con agua para obtener una disolución transparente. Se lava esta masa acuosa con diclorometano para la retirada de las impurezas generadas durante la hidrólisis y se trata finalmente con carbón activado. El pH de la masa acuosa así obtenida debería ajustarse a neutralidad usando una disolución cáustica diluida, precipitando ácido treo-a-fenil-a-piperidil-2-acético (fórmula III) .

En otra realización, se convierte el ácido treo-a-fenil-a-piperidil-2-acético (fórmula II) en clorhidrato de metilfenidato tratando ácido treo-a-fenil-a-piperidil-2-acético (fórmula II) con metanol en presencia de un catalizador

ácido, seguido de adición de una disolución de ácido clorhídrico en IPA

En aún otra realización, el catalizador ácido usado en cloruro de tionilo. La temperatura para la formación de sal clorhidrato en la etapa II se mantiene a entre 0-10 ºC.

En consecuencia, se prepara clorhidrato de metilfenidato esterificando el intermedio ácido treo-a-fenila-piperidil-2-acético (fórmula III) con metanol en presencia de cloruro de tionilo manteniendo la temperatura a entre 0-10 ºC. La temperatura de la masa de reacción se aumentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Después de la terminación de la reacción, se retiró el disolvente a presión reducida, seguido de la adición de agua purificada y acetato de etilo. Se ajustó el pH de la masa de reacción a 9-10 usando una disolución acuosa de hidróxido de sodio y se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Se combinaron las fases de disolvente y se evaporaron hasta sequedad. Se diluyó el residuo así obtenido con alcohol isopropílico y se acidificó usando una... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la preparación de clorhidrato de metilfenidato (fórmula I) , que comprende las etapas 5 de:

a) hidrolizar a-fenil-a-piperidilacetamida (fórmula II) en presencia de ácido a temperatura de reflujo, seguido de tratamiento con una disolución alcalina, proporcionando ácido treo-a-fenil-a-piperidil-2acético (fórmula III) y

b) convertir el ácido treo-a-fenil-a-piperidil-2-acético en clorhidrato de metilfenidato por reacción con 10 metanol en presencia de un catalizador ácido, seguido de tratamiento con HCl en alcohol isopropílico.

2. Un proceso según la reivindicación 1, en el que la hidrólisis ácida del compuesto de fórmula II se lleva a cabo usando una disolución acuosa de HCl al 20 % calentando a reflujo la masa de reacción durante 2-6 h.

3. Un proceso según la reivindicación 1, en el que la masa de reacción se lava con diclorometano después de la hidrólisis ácida para retirar las impurezas generadas durante la hidrólisis, obteniéndose ácido treo-afenil-a-piperidil-2-acético (fórmula III) de alta pureza (>99, 5 %) .

4. Un proceso según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula II se calienta a una 20 temperatura d.

9. 110 ºC.

5. Un proceso según la reivindicación 1, en el que la a-fenil-a-piperidilacetamida (fórmula II) es una mezcla de 90 % de isómero treo y 10 % de isómero eritro.

6. Un proceso según la reivindicación 1, en el que el catalizador usado para la conversión de ácido treoa-fenil-a-piperidil-2-acético en su éster metílico es cloruro de tionilo.