Composiciones y compuestos inmunosupresores.

Compuesto seleccionado de fórmula I:

en la que:

A se elige de -C(O)OH;

X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente de un enlace o alquileno C1-6;

Z se selecciona de:

en las que los asteriscos izquierdo y derecho de Z indican el punto de unión entre -C(R3)(R4)- y A de fórmula I,

respectivamente; R6 se elige de hidrógeno y alquilo C1-6;

R1 se elige de arilo C6-10 y heteroarilo C2-9; en los que cualquier arilo o heteroarilo de R1 está opcionalmente substituido con un radical elegido de halógeno, aril C6-10-alquilo C0-4, heteroaril C2-9-alquilo C0-4, cicloalquil C3-8-alquilo C0-4, heterocicloalquil C3-8-alquilo C0-4 o alquilo C1-6; en los que cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R1 puede estar opcionalmente substituido con de uno a cinco radicales elegidos de halógeno, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 substituido con halógeno y alcoxilo C1-6 substituido con halógeno; y cualquier grupo alquilo de R1 puede tener opcionalmente un metileno reemplazado con un átomo o grupo elegido de -S-, - S(O)-, -S(O)2-, -NR5- y -O-; en los que R5 se elige de hidrógeno o alquilo C1-6;

R2 se elige de alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquil C3-12-alquilo C0-4, halógeno, alquilo C1-6 substituido con halógeno y alcoxilo C1-6 substituido con halógeno;

R3 y R4 son ambos hidrógeno.

y las sales, hidratos, solvatos, isómeros ópticos e isómeros cis/trans farmacéuticamente aceptables del mismo

Composiciones y compuestos inmunosupresores Antecedentes de la invención Campo de la Invención La invención proporciona una clase novedosa de compuestos inmunosupresores útiles en el tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos mediados por interacciones de linfocitos, particularmente enfermedades asociadas con la transducción de señales mediada por el receptor EDG.

Antecedentes Los receptores EDG pertenecen a una familia de receptores acoplados a proteína G activados por lípidos estrechamente relacionados. EDG-1, EDG-3, EDG-5, EDG-6 y EDG-8 (también respectivamente denominados S1P1, S1P3, S1P2, S1P4 y S1P5) se identifican como receptores específicos para esfingosina-1-fosfato (S1P) . EDG2 y EDG4 y EDG7 (también denominados LPA1, LPA2 y LPA3, respectivamente) son receptores específicos para lisofosfatídico (LPA) . Entre los isotipos del receptor S1P, EDG-1, EDG-3 y EDG-5 están ampliamente expresados en diversos tejidos, mientras que la expresión de EDG-6 está confinada ampliamente a tejidos linfoides y plaquetas, y la de EDG-8 al sistema nervioso central. Los receptores EDG son responsables de la transducción de señales y se cree que desempeñan un papel importante en los procesos celulares que implican el desarrollo, la proliferación, el mantenimiento, la migración, la diferenciación, la plasticidad y la apoptosis celular. Ciertos receptores EDG están asociados con enfermedades mediadas por interacciones de linfocitos, por ejemplo, en el rechazo de trasplante, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, enfermedades infecciosas y cáncer. Una alteración en la actividad del receptor EDG contribuye a la patología y/o sintomatología de estas enfermedades. Por consiguiente, las moléculas que por sí mismas alteran la actividad de los receptores EDG son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de tales enfermedades. El documento WO03/037271 se refiere a compuestos y a su uso en el tratamiento de estados inflamatorios.

Sumario de la invención Esta solicitud se refiere a compuestos de fórmula I:

en la que: A se elige de -C (O) OH; X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente de un enlace o alquileno C1-6;

Z se elige de: en las que los asteriscos izquierdo y derecho de Z indican el punto de unión entre -C (R3) (R4) - y A de la fórmula I, respectivamente; R6 se elige de hidrógeno y alquilo C1-6;

R1 se elige de arilo C6-10 y heteroarilo C2-9; en los que cualquier arilo o heteroarilo de R1 está opcionalmente substituido con un radical elegido de halógeno, aril C6-10-alquilo C0-4, heteroaril C2-9-alquilo C0-4, cicloalquil C3-8-alquilo C0-4, heterocicloalquil C3-8-alquilo C0-4 o alquilo C1-6; en los que cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R1 puede estar opcionalmente substituido con de uno o cinco radicales elegidos de halógeno, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 substituido con halógeno y alcoxilo C1-6 substituido con halógeno; y cualquier grupo alquilo de R1 puede tener opcionalmente un metileno reemplazado con un átomo o grupo seleccionado de -S, -S (O) -, -S (O) 2-, -NR5- y -O-; en los que R5 se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-6;

R2 se elige de alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquil C3-12-alquilo C0-4, halógeno, alquilo C1-6 substituido con halógeno y alcoxilo C1-6 substituido con halógeno;

R3 y R4 son ambos hidrógeno, y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidratos) de tales compuestos e isómeros ópticos y cis/trans de los mismos.

Un segundo aspecto de la invención es una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula I, isómero cis/trans u óptico individual o mezclas de isómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con uno o más excipientes adecuados.

La invención permite un método para tratar una enfermedad en un animal en el cual la alteración de la transducción de señal mediada por el receptor EDG puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de la enfermedad, cuyo método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, un isómero cis/trans u óptico individual o mezclas de isómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La invención permite el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un animal en el cual la alteración de la transducción de señal mediada por el receptor de EDG contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad.

Descripción de las realizaciones preferidas La invención proporciona compuestos que son útiles en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o trastornos mediados por interacciones de linfocitos. También se proporcionan métodos para tratar tales enfermedades o trastornos.

Definiciones En esta memoria descriptiva, a menos que se defina otra cosa:

"Alquilo" como un grupo o como un elemento estructural de otros grupos, por ejemplo alquilo substituido con halógeno, alcoxilo, acilo, alquiltio, alquilsulfonilo y alquilsulfinilo, puede ser de cadena o bien lineal o bien ramificada. "Alquenilo" como un grupo y como un elemento estructural de otros grupos contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono, y puede ser de cadena o bien lineal o bien ramificada. Cualquier doble enlace puede estar en la configuración cis o trans. "Alquinilo" como un grupo y como un elemento estructural de otros grupos y compuestos contiene al menos un triple enlace C=C y tambiEn puede contener uno o mas dobles enlaces C=C, y también, mientras sea posible, puede ser de cadena o bien lineal o bien ramificada. Cualquier grupo cicloalquilo, solo o como un elemento estructural de otros grupos puede contener de 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono. "Alquileno" y "alquenileno" son radicales divalentes derivados de los grupos "alquilo" y "alquenilo", respectivamente. En esta solicitud, cualquier grupo alquilo de R1 puede estar opcionalmente interrumpido por un miembro del grupo seleccionado de -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, NR20- y -O- (en los que R20 es hidrógeno o alquilo C1-6) . Estos grupos incluyen -CH2-O-CH2-, -CH2-S (O) 2-CH2-, - (CH2) 2-NR20-CH2-, -CH2-O- (CH2) 2-, y similares.

"Arilo" significa un conjunto de anillos aromáticos monocíclicos o bicíclicos condensados conteniendo de 6 a 10 átomos de carbono. Por ejemplo, el arilo C6-12 puede ser fenilo, bifenilo, o naftilo, preferiblemente fenilo. Un anillo bicíclico condensado puede estar parcialmente saturado, por ejemplo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftaleno, y similares. "Arileno" significa un radical divalente derivado de un grupo arilo. Por ejemplo, el arileno tal como se usa en esta solicitud puede ser fenileno, bifenileno, naftileno y similares.

"Halo" o "halógeno" significa F, Cl, Br o I, preferiblemente F o Cl. Los compuestos y grupos alquilo substituido con halógeno pueden estar parcialmente halogenados o perhalogenados, mediante lo cual en el caso de halogenación múltiple, los sustituyentes halógeno pueden ser idénticos o diferentes. Un grupo alquilo perhalogenado preferido es por ejemplo trifluorometilo o trifluorometoxilo.

"Heteroarilo" significa arilo, tal como se define en esta solicitud, con la adición de al menos un resto heteroátomo seleccionado de N, O o S, y cada anillo comprende de 5 a 6 átomos de anillo, a menos que se indique otra cosa. Por ejemplo, el heteroarilo C2 incluye oxadiazol, triazol y similares. El heteroarilo C9 incluye quinolina, 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina, y similares. El heteroarilo C2-9 tal como se usa en esta solicitud incluye tienilo, piridinilo, furanilo, isoxazolilo, benzoxazolilo o benzo[1, 3]dioxolilo, preferiblemente, tienilo, furanilo o piridinilo. "Heteroarileno" significa heteroarilo, tal como se define en esta solicitud, siempre que el conjunto de anillos comprenda un radical divalente. Un sistema de anillos de heteroarilo bicíclico condensado puede estar parcialmente saturado, por ejemplo, 2, 3dihidro-1H-isoindol, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolina y similares.

Tal como se usa en la presente invención, un compuesto selectivo de EDG-1 (agente o modulador) tiene una especificidad que es selectiva para EDG-1 sobre EDG-3 y sobre uno o más de EDG-5, EDG-6, y EDG-8. Tal como se usa en el presente documento, la selectividad para un receptor EDG (o un "receptor selectivo") sobre otro receptor EDG (un "receptor no selectivo") significa que el compuesto tiene una potencia mucho más alta en la inducción de actividades mediadas por... [Seguir leyendo]

1. Compuesto seleccionado de fórmula I:

en la que: A se elige de -C (O) OH; X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente de un enlace o alquileno C1-6; Z se selecciona de:

en las que los asteriscos izquierdo y derecho de Z indican el punto de unión entre -C (R3) (R4) - y A de fórmula I, 10 respectivamente; R6 se elige de hidrógeno y alquilo C1-6;

R1 se elige de arilo C6-10 y heteroarilo C2-9; en los que cualquier arilo o heteroarilo de R1 está opcionalmente substituido con un radical elegido de halógeno, aril C6-10-alquilo C0-4, heteroaril C2-9-alquilo C0-4, cicloalquil C3-8-alquilo C0-4, heterocicloalquil C3-8-alquilo C0-4 o alquilo C1-6; en los que cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R1 puede estar opcionalmente substituido con de uno a cinco radicales elegidos de halógeno, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 substituido con halógeno y alcoxilo C1-6 substituido con halógeno; y cualquier grupo alquilo de R1 puede tener opcionalmente un metileno reemplazado con un átomo o grupo elegido de -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, -NR5- y -O-; en los que R5 se elige de hidrógeno o alquilo C1-6;

R2 se elige de alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, cicloalquil C3-12-alquilo C0-4, halógeno, alquilo C1-6 substituido con halógeno y alcoxilo C1-6 substituido con halógeno;

R3 y R4 son ambos hidrógeno.

y las sales, hidratos, solvatos, isómeros ópticos e isómeros cis/trans farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es fenilo, naftilo, furanilo o tienilo opcionalmente substituido con halógeno, aril C6-10-alquilo C0-4, heteroaril C2-9-alquilo C0-4, cicloalquil C3-8-alquilo C0-4, heterocicloalquil C3-8alquilo C0-4 o alquilo C1-6; en los que cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R1 puede estar opcionalmente substituido con de uno a cinco radicales elegidos de halógeno, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 substituido con halógeno y alcoxilo C1-6 substituido con halógeno; y cualquier grupo alquilo de R1 puede tener opcionalmente un metileno reemplazado con un átomo o grupo elegido de -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, -NR5- y -O-; en los que R5 es hidrógeno o alquilo C1-6.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 se elige de:

en las que el asterisco es el punto de unión de R1 con X2; R8 es halógeno, aril C6-10-alquilo C0-4, heteroaril C2-9-alquilo C0-4, cicloalquil C3-8-alquilo C0-4, heterocicloalquil C3-8-alquilo C0-4 o alquilo C1-6; en los que cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R8 puede estar opcionalmente substituido con de 1 a 3 radicales elegidos de halógeno, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 substituido con halógeno y alcoxilo C1-6 substituido con halógeno; y cualquier grupo alquilo de R8 puede tener opcionalmente un metileno reemplazado con un átomo o grupo seleccionado de -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, -NR5- y -O-; en los que R5 es hidrógeno o alquilo C1-6; y R9 se elige de halógeno, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 substituido con halógeno y alcoxilo C1-6 substituido con halógeno.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 se selecciona de metilo, etilo, ciclopropilo, cloro, bromo, flúor y 10 metoxilo.

5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R1 se elige de:

en las que R8 se elige de halógeno, fenilo, ciclohexilo, tienilo, 3, 3-dimetil-butilo, piridinilo, ciclopentilo y piperidinilo; en las que R8 puede estar opcionalmente substituido con de 1 a 3 radicales elegidos de trifluorometilo, metoxilo, flúor, 15 trifluorometoxilo y metilo; y R9 se elige de trifluorometilo, flúor, metilo, cloro, metoxilo y etilo.

6. Compuesto según la reivindicación 5, seleccionado de ácido 1-[4- (2-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanilmetil) -bencil]azetidin-3-carboxílico, ácido 3-[4- (2-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanilmetil) -bencilamino]-propiónico, ácido 1-[4- (4ciclohexil-3-trifluorometil-bencilsulfanil) -bencil]-azetidin-3-carboxílico, ácido 1-[4- (2-etil-bifenil-4-ilmetilsulfanil) -bencil]azetidin-3-carboxílico, ácido 3-[4- (2-metil-bifenil-4-ilsulfanilmetil) -bencilamino]-propiónico, ácido 1-[4- (4-bromo-320 metil-fenilsulfanilmetil) -bencil]-azetidin-3-carboxílico, ácido 1-[4- (2-metil-bifenil-4-ilsulfanilmetil) -bencil]-azetidin-3carboxílico, ácido 3-[4- (2-trifluorometil-bifenil-4-ilmetilsulfanil) -bencilamino]-propiónico, ácido 1-[4- (2-trifluorometilbifenil-4-ilmetilsulfanil) -bencil]-azetidin-3-carboxílico, ácido 3-[4- (4-ciclohexil-3-trifluorometil-bencilsulfanil) bencilamino]-propiónico, ácido 3-[4- (2'-etil-2-trifluorometil-bifenil-4-ilmetilsulfanil) -bencilamino]-propiónico, ácido 1-[4 (2'-etil-2-trifluorometil-bifenil-4-ilmetilsulfanil) -bencil]-azetidin-3-carboxílico, ácido 3-[4- (2-trifluorometil-bifenil-4

ilmetansulfinil) -bencilamino]-propiónico y ácido 3-[4- (2-etil-bifenil-4-ilmetilsulfanil) -bencilamino]-propiónico.

7. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

8. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una

cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en combinación con un agente inmunosupresor, un agente de 30 inmunomodulación u otro agente antiinflamatorio.

9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más de:

i. un inhibidor de aromatasa, ii. un antiestrógeno, un antiandrógeno (especialmente en el caso de cáncer de próstata) o un agonista de 35 gonadorelina, iii. un inhibidor de topoisomerasa I o un inhibidor de topoisomerasa II,

iv. un agente activo de microtúbulos, un agente de alquilación, un antimetabolito antineoplástico o un compuesto de platino,

v. un compuesto que selecciona como diana/disminuye una actividad proteína o lípido cinasa o una actividad

proteína o lípido fosfatasa, un compuesto antiangiogénico adicional o un compuesto que induce procesos de diferenciación celular, vi. un receptor de bradiquinina I o un antagonista de angiotensina II, vii. un inhibidor de ciclooxigenasa, un bisfosfonato, un inhibidor de histona deacetilasa, un inhibidor de heparanasa (previene la degradación de sulfato de heparán) , por ejemplo, PI-88, un modificador de la respuesta biológica, preferiblemente una linfocina o interferones, un inhibidor de ubiquitinación o un inhibidor que bloquea rutas antiapoptóticas, viii. un inhibidor de isoformas oncogénicas Ras, por ejemplo, H-Ras, K-Ras o N-Ras, o un inhibidor de farnesil transferasa, por ejemplo, L-744, 832 o DK8G557, ix. un inhibidor de telomerasa, por ejemplo, telomestatina, x. un inhibidor de proteasa, un inhibidor de metaloproteinasa de la matriz, un inhibidor de metionina aminopeptidasa, 10 por ejemplo bengamida o un derivado de la misma, o un inhibidor de proteosoma, por ejemplo, PS-341 y/o xi. un inhibidor de mTOR.

10. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar o prevenir rechazo de trasplante agudo o crónico o enfermedades inflamatorias o autoinmunitarias mediadas por células T, para inhibir o controlar angiogénesis no regulada, o para prevenir o tratar enfermedades mediadas por un proceso de neo-angiogénesis o asociadas con angiogénesis no regulada.

11. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para tratar o prevenir enfermedades o trastornos seleccionados de rechazo agudo o crónico de alo o xenoinjertos de células, tejidos u órganos o función de injerto retrasada, enfermedad de injerto contra el huésped, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroides de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes tipo I o II y los trastornos asociados con las mismas, 20 vasculitis, anemia perniciosa, síndrome de Sjoegren, uveítis, psoriasis, oftalmopatía de Graves, alopecia areata, enfermedades alérgicas, enfermedad del intestino inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma intrínseca, lesión pulmonar inflamatoria, lesión hepática inflamatoria, lesión glomerular inflamatoria, aterosclerosis, artrosis, dermatitis irritante de contacto, dermatitis eczematosa, dermatitis seborreica, manifestaciones cutáneas de trastornos mediados inmunológicamente, enfermedad ocular inflamatoria, queratoconjuntivitis, miocarditis, hepatitis, lesión por isquemia/reperfusión, enfermedades infecciosas y demencia senil.